CAR-T治疗又称嵌合抗原受体T细胞治疗，是将人的T细胞经过基因工程手段体外修饰改造后，回输患者体内，用于治疗疾病。 同时需要病友，肿瘤的治疗一定是依托于权威医院及权威专家的正规治疗，在采取常规治疗手段(手术、放疗、化疗)治疗后，根据自身的经济情况，辅助免疫治疗技术等综合疗法，达到巩固治疗，预防复发，提高生活治疗，延长生存期的目的，最终取得抗癌成功。 政府也在规范并加快细胞治疗科学发展，并允许临床研究证明安全有效的体细胞治疗项目经过备案在相关医疗机构进入转化应用。 因为最强大的抗癌力量，不是来自药物，也不是手术或者放疗，而是我们自身! 我们的免疫细胞每天都在吞噬癌细胞，只不过有时候它们被狡猾的癌细胞蒙蔽。
- 广义的细胞免疫还应该包括原始的吞噬作用以及NK细胞介导的细胞毒作用。
- 免疫细胞治疗技术是利用人体自身的免疫细胞，而不是传统的化学药品来杀伤肿瘤细胞的，所以说安全有效，低不良反应也正是该技术的优势。
- 因此，IDO抑制剂能调节肿瘤微环境的色氨酸含量，避免肿瘤微环境中T细胞增殖受抑制，成为潜在的免疫治疗靶点。
- 尤其是以嵌合抗原受体T （CAR-T） 细胞为代表的免疫疗法在治疗恶性血液肿瘤方面取得了巨大成功，但由于严酷的肿瘤生理障碍和免疫抑制微环境严重抑制了CAR-T细胞的浸润与功能活性。
- Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy,简称CAR-T,是嵌合抗原受体T细胞免提疗法。
肿瘤细胞是一种不正常的细胞，表现为基因突变和致癌基因的过表达。 理论上，免疫细胞可以随时清除不正常的细胞，从而把肿瘤消灭于萌芽状态，即所谓的“免疫监视”。 但免疫监视作用并不能完全地避免恶性肿瘤的发生，而且肿瘤一旦产生就会随着病情的发展，其恶性程度渐进增加，并最终发生广泛转移。
细胞免疫治疗的原理: 5 机体免疫功能下降
通俗的说，当体内产生肿瘤细胞后，强大的免疫系统应该会识别并攻击它，但由于免疫细胞会产生抑制自身的蛋白小分子，这种分子会保证正常机体不被免疫系统误伤。 免疫检查点抑制剂类药物，可解除这种抑制作用，让免疫细胞重新激活工作，消灭癌细胞。 肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。 细胞免疫治疗的原理 包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。 近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA（Food and Drug Administration, FDA）批准临床应用。 肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。
CAR-T作为一种免疫细胞治疗方案，在全球范围内吸引了包括学者、医生、患者、投资人的大量关注。 肿瘤特异性人T细胞改造和扩增技术的进步使得这一技术成为可能的治疗策略。 4.治疗的不良反应：一般来说，有细胞因子释放风暴的不良反应，表明机体对治疗有反应，杀灭肿瘤有效果。 但是严重不良反应往往需要提前采取措施中断CAR-T细胞在体内的杀灭作用。 肿瘤疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其粗提取物，带有肿瘤特异性抗原（TSA）或肿瘤相关抗原（TAA），通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，客服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，增强TAA的免疫原性，提高自身免疫力来消灭肿瘤。 根据肿瘤疫苗的来源，又可分为肿瘤细胞疫苗、基因疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗等。
细胞免疫治疗的原理: 不同级别CRS细胞因子异同
乳腺癌为女性最常见的恶性肿瘤，多见于40～60岁绝经前后的女性，此病也可见于男性患者但是发生率仅为1%～2%。 乳腺癌的首发症状为乳腺肿块，乳腺癌的病因很多，但并未完全明确，其治疗亦有药物治疗、手术治疗等，本文笔者就乳腺癌的发病原理及药物治疗方法进行了一阐述，具体介绍如下。 在抗感染免疫中，细胞免疫主要参与对胞内寄生的病原微生物的免疫应答及对肿瘤细胞的免疫应答，参与迟发型变态反应和自身免疫病的形成，参与移植排斥反应及对体液免疫的调节。 也可以说，在抗感染免疫中，细胞免疫既是抗感染免疫的主要力量，参与免疫防护；又是导致免疫病理的重要因素。 目前已经发现一些可用于预测肿瘤高危的生物标记物，例如BRCA1/2基因突变阳性的患者乳腺癌和卵巢癌的发病风险更高。 干细胞移植两个月后，医生将采集血液样本，也可能从患者身上采集骨髓样本，以观察研究患者的身体是否正在产生所有类型的正常血细胞。
但是，CAR T细胞只能识别自身在细胞表面自然表达的抗原，因此潜在的抗原靶标范围比TCR少。 肺部有巨大的肺泡表面积、肺泡细胞膜较薄、丰富的毛细血管网、狭小的气血通路、低酶活性、肺深处较慢的清除效率等生理解剖特点、与其他给药途径相比、雾化吸入给药具有药物用量小、吸收表面积大、起效迅速、避免肝首过效应、全身副作用小、使用方便等优点。 来源的外泌体与靶细胞通过膜融合或者内吞作用后将生物活性物质转运至靶细胞，介导细胞间通讯并影响靶细胞功能，还具有抑制炎症反应、免疫调节、血管生成、参与组织修复的功能。 化学药物治疗亦称为化疗，主要为一种辅助治疗，化疗的目的在于清除体内体内残留的癌细胞，提高手术的疗效。 化疗有术前化疗和术后化疗，可提高患者的生存率，术前化疗的药物主要有嘧啶苯芥，术后化疗的方案主要有CMF方案、CAF方案、Cooper方案等。
细胞免疫治疗的原理: 免疫细胞治疗——TCR-T
肿瘤微环境中有许多免疫抑制分子存在，通过调节这些抑制分子的功能进而改善肿瘤免疫微环境的免疫治疗策略也受到了重视。 吲哚胺–双加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO），在肿瘤中表达的IDO介导了肿瘤的免疫逃逸。 抗原提呈细胞如巨噬细胞、树突状细胞上的IDO均可通过抑制T细胞增殖来诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受。 因此，IDO抑制剂能调节肿瘤微环境的色氨酸含量，避免肿瘤微环境中T细胞增殖受抑制，成为潜在的免疫治疗靶点。 多项I/II期临床研究证实IDO抑制剂能够提高PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。 1997 年第一个抗CD20的嵌合抗体——利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）被美国FDA 批准上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。
由于各种淋巴因子的协同作用，扩大了免疫效果，达到清除抗原异物的目的。 “有利”的肠道微生物组（如高多样性和富含Ruminococcaceae/Faecalibacterium）会增强抗原呈递，改善T细胞功能和肿瘤微环境来增强抗肿瘤免疫反应。 而“不利”的肠道菌群（如低多样性和富含Bacteroidales）会破坏抗肿瘤反应。 也有研究提示，抗生素的应用因为对肠道微生物的影响，可能会消弱免疫治疗的效果，但结论还需要进一步的证据来支持。
细胞免疫治疗的原理: 免疫治疗的原理
正常状态下女性体内激素处于平衡状态，发生乳腺癌是这种平衡状态被打破。 有人认为催乳素、黄体酮、甲状腺激素和雄激素等对乳腺癌的发生亦有影响。 外源性激素如口服激素亦可打破体内激素的平衡性，引起乳腺癌的发生。
前文也有提到，经信赖度较高的随机对比试验得出结论，免疫细胞疗法能够很大程度上降低复发率。 但是对于复发风险较高的癌症，特别是最初的2~3年易复发期间，按每隔2~3个月治疗1次的频度维持是最好的。 细胞免疫治疗的原理 放疗、化疗后，免疫力低下，副作用反应明显(如食欲减退、恶心、脱发、皮肤炎症等),期望增加化放化疗效果的患者。 （Knee osteoarthritis，OA）的I/II期临床研究的结果。
细胞免疫治疗的原理: 肿瘤免疫治疗分类
正常的T细胞在行使杀伤作用前需要跟靶细胞结合，并在结合区形成免疫突触。 同样的，CAR-T细胞也会和靶向形成类似的免疫突触，但是在结构上和T细胞的突触略有不同，因此引发的信号强度及时间也略有不同（见下图）。 细胞免疫治疗的原理 巨噬细胞具有抗原特异性吞噬和促炎极化作用，能交叉递呈抗原并激活T细胞。 细胞免疫治疗的原理 研究表明CAR-M巨噬细胞在小鼠肺癌转移模型中展示了较强的抗肿瘤活性。
本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。 免疫疗法现在发展十分迅速，短短几年就从实验室走入大众视野，从不被人看好的疗法成为现代的明星，也可能是未来的希望，并且这方面的发展依旧十分迅猛，取得的效果也越来越显著，给了人们对抗癌症新的可能。 细胞药物的主动递送一直是生物医药领域一个具有挑战性的难题，而外场驱动的生物微纳机器人有望通过自主和智能化特性穿越复杂生物屏障，为实现药物的定点递送和靶向治疗提供了可能。 细胞免疫治疗在欧洲和美国按照药品来管理；在少数国家和地区实行双轨制管理；而我国目前还未确定这类治疗技术是按药品还是技术来管理，未来可能会实行分类管理的办法。 对我们免疫更能进行系统的检测，可以针对不同的患者，制定出个性化的治疗方案，避免无效治疗、减轻治疗的副作用。 但在疾病或衰老的情况下，我们免疫细胞的数量与质量都难以达到治疗的标准，因此在健康时存储我们的免疫细胞，可以以备我们治疗时的需要。
细胞免疫治疗的原理: 乳腺癌的发病原理及药物治疗的原则
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在BRCA1突变的肿瘤中，双链DNA积聚在细胞中，并引发与CD8+T细胞浸润相关的cGAS–STING介导的炎症反应。 CGAS–STING还促进免疫抑制性髓系细胞、巨噬细胞、Treg细胞和耗竭的PD1+T细胞的募集，以及VEGF的上调。 DNA传感基因和下游介质（如IFN-β或CCL5）的遗传缺失或表观遗传沉默可介导BRCA1突变肿瘤的免疫逃逸，以及PD-L1的表达增强。 相反，BRCA2突变肿瘤显示cGAS–STING介导的各种T细胞群的富集。
细胞免疫治疗的原理: 2 基因突变
在12个月的随访中，与透明质酸组相比，MSC-2治疗组的WOMAC-A（疼痛分量表）水平显著降低。 对于总WOMAC，2次注射MSC的治疗组（MSC-2）患者在12个月时的得分也显著低于HA（4.2±3.9 vs 15.2±11）。 同样，MSC-2治疗组的VAS显著低于HA组（2.4±2.1 vs 22.1±9.8）。 每组患者在MSC或透明质酸注射后，都有个别患者出现滑膜炎、膝关节局部疼痛，但没有出现发烧、感染和出血等不良后果。 4.扩增CAR-T细胞：在体外培养以大量扩增CAR-T细胞。 一般一个病人需要几千万，乃至几亿个CAR-T细胞，体重越大，需要细胞越多。
[11-13]免疫相关不良反应的整体发生率低于化疗的不良反应，耐受性良好，治疗出现的最常见不良反应为疲乏、食欲下降、恶心、无力和皮疹等，整体严重不良反应（3/4级不良反应）发生率7-13%，[14-17]大部分不良反应均可逆且可管理。 免疫治疗过程中应做好免疫相关不良反应的预防、评估、检查、治疗和监测，及时发现治疗相关不良反应，调整用药剂量并使用皮质类固醇激素进行相应治疗。 抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。 PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子配体-1（programmed death ligand 1, PD-L1）和PD-L2。 PD-L1/L2在抗原提呈细胞都表达，PD-L1在多种组织也有表达。 PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能，对人体免疫应答起到负调节作用。
细胞免疫治疗的原理: 细胞治疗的起源未来医学的第三大支柱-细胞治疗细胞治疗的起源
2010年，美国FDA批准了“以DC细胞为主要效应细胞的自体细胞免疫疗法”上市。 19世纪末，美国纽约一名叫Willian Goley的医生发现：在肿瘤患者中，那些手术后发生过感染的患者比没有感染的患者，恢复的更好。 这使他想到，是否可以通过诱导肿瘤患者发生感染，来提高预后效果。
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当人体免疫功能下降时，则不能及时清除体内的致癌物质和诱因，不能正常进行免疫保护功能，随着年龄的增加机体免疫功能逐渐下降，尤其是细胞免疫功能下降，这是多数中老年患者发生乳腺癌的主要原因。 有研究认为多种癌基因参与乳腺癌的形成，正常细胞多次进入到癌基因可发生癌症，癌基因不仅在基因启动阶段参与细胞突变，且在乳腺癌形成后仍然起作用。 目前有研究报道BRCA-1和BRCA-2基因在乳腺癌的发生过程中起重要的作用，约50%的遗传性乳腺癌患者有BRCA-1基因突变，30%有BRCA-2基因突变。 邓初夏教授认为BRCA-1基因属于“保姆”型基因，一旦 BRCA1基因被破坏后，受其保护的基因也随之被破坏，从而导致癌症得发生。 病毒感染细胞后，细胞表面呈现病毒表达的抗原，并结合到细胞表面的MHC-I类分子的沟中，形成MHC-抗原结合物。
细胞免疫治疗的原理: 细胞免疫Tc细胞
但这种平衡状态是动态的，肿瘤细胞在免疫系统的压力下，其基因有可能会发生变化，这种基因突变产生的“积累效应”达到一定程度时，就可能打破平稳，使免疫系统与肿瘤的关系进入“逃逸”阶段。 淋巴细胞抗原LY6K和LY6E在癌症细胞中的过表达激活TGF-β信号转导和SMAD2/3磷酸化，导致NK细胞活性降低和Treg细胞浸润增强。 ΑVβ6整合素的上调通过激活TGF-β和SMAD2/3磷酸化来调节SOX4的表达，SOX4抑制多种I型干扰素诱导基因和编码MHC-I的基因，同时增强PD-L1表达，这会损害细胞毒性T细胞介导的免疫。
细胞免疫治疗的原理: CAR-T 细胞疗法
利用病毒与细菌的高拷贝性，将肿瘤抗原基因插入细菌或病毒的基因组或质粒DNA，使其高效表达，输送至患者体内模拟病原体的自然感染，刺激机体产生高效持久的体液免疫和细胞免疫，发挥抗肿瘤作用。 肿瘤多肽疫苗大多是由肿瘤细胞裂解或人工合成的肿瘤抗原肽段，单独或辅以佐剂用于肿瘤患者，肿瘤抗原肽段进入体内，直接诱导体内细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）的应答，激发机体的特异性肿瘤免疫应答。 与CAR-T疗法相比，其最大的优势在于不会引起移植物抗宿主病（GVHD），这是一种在CAR-T疗法中常见的由供体T细胞攻击受体中的健康细胞引起的破坏性疾病。 这意味着可以从一个供体中制备多个剂量的CAR NK细胞来治疗多个患者。 细胞免疫治疗的原理 刚刚提到的TIL和TCR治疗只能在当免疫细胞识别癌细胞的表面抗原时，才能消除癌细胞。 而CAR的主要优势在于，即使不通过MHC将抗原呈递到表面，它们也能与癌细胞结合，这会使更多的癌细胞容易受到攻击。
细胞免疫治疗的原理: 肿瘤免疫治疗
一种自身免疫性疾病，如多发性硬化症 细胞免疫治疗的原理 实体瘤，如神经母细胞瘤 免疫缺陷病，如SCIDS或Wiskott-Aldrich综合征，遗传性疾病，如地中海贫血或镰状细胞病。 同种异体干细胞移植，也很好理解就是使用供体（捐献者）的干细胞。 我们知道干细胞可以从新生儿的脐带血或组织或者胎盘血液中收集。
PD-1和PD-L1分别位于活化的T淋巴细胞和肿瘤细胞表面，二者一旦结合，T淋巴细胞就会把肿瘤细胞当正常机体看待，而不对其进行攻击。 ”PD-1”抑制剂或”PD-L1”抑制剂进入身体以后，可以与PD-1或PD-L1相结合，就打断了肿瘤细胞隐藏自己的过程，从而使肿瘤细胞现出了原形，无法逃脱免疫系统的攻击。 TCR-T来自于TCR，因此可识别来源于细胞核、胞浆、胞膜的各种抗原。 细胞治疗是指将正常或生物工程改造过的人体细胞移植或输入患者体内，新输入的细胞可以替代受损细胞，主要是干细胞疗法，或者具有更强的免疫杀伤功能，从而达到治疗疾病的目的免疫细胞疗法。
细胞免疫治疗的原理: 细胞免疫治疗的原理是什么？
肿瘤疫苗治疗和免疫治疗都是通过人体免疫系统杀伤癌细胞的新疗法，但是这两种治疗方法有着本质的区别，肿瘤疫苗是利用的抗原抗体反应，而免疫治疗则是针对的免疫检查点，因此，需要鉴别这两种方法就要从基本理念和作用机制进行剖析。 T淋巴细胞的激活需要两个信号：MHC-多肽信号和共刺激分子信号。 共刺激分子的信号主要有正向共刺激因子CD27、CD28和CD137通路，和避免T细胞被过度刺激的负相共刺激因子细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）通路和程序性死亡分子1（PD1）/程序性死亡分子1配体（PD-L1）通路。 这种抑制通路会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统，因此采用正向共刺激因子激动剂或负向共刺激因子拮抗剂可以达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。 它对肾细胞癌、恶性黑色素瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤疗效较好，对控制微小残留灶及恶性胸腹水治疗效果比较显著。 EBV感染已被世界卫生组织定义为I类致癌物，与其相关的肿瘤主要包括鼻咽癌、EBV阳性的胃癌、淋巴瘤和淋巴细胞增生性疾病等。
相较于其他的癌症治疗方式，免疫治疗主要是使用药物激活人体的免疫系统，产生效果是明显更快的。 并且，癌症治疗很多患者没能够挺住，都是因为一些治疗时候产生的副作用导致的，相对来说免疫治疗产生的副作用概率是最低的，也更安全一些。 癌细胞也只是细胞的一种，人体内能够杀死癌细胞的其他细胞也很多，像是我们常见的白细胞，自然杀伤细胞，杀手T细胞，它们都是存在于我们人体内能够将癌细胞杀死的细胞，普通人体内出现癌细胞这些细胞会第一时间发现消灭。