在一些此類實施例中，本文所提供之化合物適用於治療原發性腦瘤或轉移性腦瘤。 舉例而言，名稱「異構物1」及「異構物2」分別係指在本文所描述之條件下自手性層析第一次及第二次溶離之化合物，且若在合成早期開始手性層析，則將相同名稱應用於後續中間物及實例。 類似地，當亦存在非對映異構物時，使用除異構物1及異構物2名稱之外的名稱「非對映異構物A」及「非對映異構物B」。
組合：一週靜脈內投與5 mg/kg順鉑一次，持續四週，且藉由口服一天投與5 mg/kg塞爾帕替尼兩次，持續28天。 RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的失調亦可包括RET mRNA中之剪接變異，該剪接變異產生經表現蛋白質，其為具有至少一個殘基缺失(與野生型RET激酶相比)的RET之替代剪接變異體，從而產生RET激酶域之構成性活性。 其他途徑可用於合成式I化合物，包括(例如)美國專利10, 中所揭示的合成途徑(例如流程3至6)。 在一個實施例中，向個體投與每天約0.1 mg/kg至約15.0 mg/kg體重的塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。 在一些實施例中，對於經口投藥，組合物可以錠劑形式提供，該等錠劑含有約0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、80、100、150、160、200、250及500毫克活性成分以便根據待治療之患者的症狀來調整劑量。
在另一實例中，活化突變可為RET激酶基因之突變，該突變引起具有至少一個(例如至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少12個、至少14個、至少16個、至少18個或至少20個)胺基酸插入之RET激酶表現，與野生型RET激酶，例如本文所描述之例示性野生型RET激酶相比，例如在相同條件下分析時。 如本文所用，術語「RET相關癌症」係指與RET基因、RET激酶(本文中亦稱為RET激酶蛋白質)或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關或具有該失調的癌症。 如本文所用，術語「個體」、「個體」或「患者」可互換使用，係指任何動物，包括哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬、靈長類動物及人類。 在一些實施例中，個體已經歷及/或展現待治療及/或預防之疾病或病症之至少一種症狀。
在50℃下將2-[4-(5-胺基-4-氰基-1-異丙基吡唑-3-基)苯基]丙酸甲酯(40.00 g，128.05 mmol)及NaOH (25.61 g，640.26 mmol)於MeOH 及H2O 中之混合物攪拌5小時。 將所得混合物在減壓下濃縮，用H2O 稀釋且將水層用EtOAc (2×300 mL)萃取。 將水層用6 N HCl酸化至pH 3-4，且將所得所沈澱之固體藉由過濾收集，用H2O (3×50 mL)洗滌且在真空下乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(34 g，89.0%)。 ES/MS (m/z) 299.2 (M+H)。 在室溫下於N2下向2-[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基乙-1-烯-1-基)苯基]丙酸甲酯(400.00 mg，1.48 mmol)及(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)二鹽酸肼(210.33 mg，1.48 mmol)於EtOH (5.00 mL)中之攪拌混合物逐份添加Et3N (449.25 mg，4.44 mmol)。 將殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (2/1至1/1)之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體之標題化合物(270 mg，47%)。
- 如本文所用，術語「RET相關癌症」係指與RET基因、RET激酶(本文中亦稱為RET激酶蛋白質)或其任一者之表現或活性或含量之失調相關或具有該失調的癌症。
- 在與使用式化合物(亦即塞爾帕替尼)及鉑劑之治療方法或式化合物(亦即塞爾帕替尼)及鉑劑之用途相關的任一實施例中，癌症可為其中個體具有RET突變、RET融合、RET重排、RET基因及/或RET蛋白質之表現、活性或含量失調中之一或多者的癌症。
- 在室溫下於N2下向2-(6-[5-胺基-4-氰基-1-[1,1,1-三氟丙-2-基]吡唑-3-基]吡啶-3-基)丙酸甲酯，異構物2 (1.30 g，3.53 mmol)於THF (16.00 mL)及H2O (4.00 mL)中之攪拌溶液逐份添加LiOH (253.56 mg，10.59 mmol)。
- ， 其中X為離去原子或基團(諸如鹵離子或三氟甲磺酸根)，以提供化合物11。
- 在任一以上實施例之一些實施例中，當個體體重小於50 kg時，向個體投與或用途包含120 mg塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。
- 用於抑制RET激酶之化合物 轉染重排激酶為屬於酪胺酸激酶超家族之單程跨膜受體，為若干組織及細胞類型之正常發育、成熟及維持所需的。
其他RET融合蛋白可不包括於本文中之清單中或尚未已知；然而，預期式、及之化合物及其如本文所描述使用之方法為有效抑制劑。 特定對映異構物可以手性試劑開始或藉由立體選擇性或立體特異性合成技術來製備。 或者，單一對映異構物可藉由標準手性層析或結晶技術在合成式、式及式化合物中之任何適宜點處從不同手性形式之混合物中分離。
舉例而言，G810S及/或G810R之抑制在野生型RET之抑制的約2倍(例如約5倍、約7倍、約10倍)內(例如，化合物針對野生型RET及G810S及/或G810R的效能類似)。 在一些實施例中，在酶分析(例如本文所提供之酶分析)中，量測到對野生型或G810S及/或G810R RET激酶的選擇性大於另一激酶。 在一些實施例中，本文所提供之化合物對RET突變體細胞展現選擇性細胞毒性。 在一些實施例中，V804M之抑制與關於野生型RET所觀測到之抑制類似。 舉例而言，V804M之抑制在野生型RET之抑制的約2倍(例如約5倍、約7倍、約10倍)內(亦即，化合物針對野生型RET及V804M之效能類似)。
非限制性實例包括CCDC6-RET-V804M及KIF5B-RET-V804M。 在一些實施例中，本文所描述之方法及用途可進一步包含向個體投與如此項技術中通常已知之另一抗癌劑。 在80℃下將N’-[2,2,2-三氘-1-(三氘甲基)乙基]苯并醯肼(500 mg，2.71 mmol)於HCl (5.00 mL，濃)中之混合物攪拌過夜。
本發明之各種實施例及實施例係關於用於預防腦轉移之方法。 副甲狀腺增生 副甲狀腺增生 如本文所使用，「轉移」或複數「轉移」係指在與癌症(例如原發性癌症)之原始位置不實體相鄰之位置處存在一或多個癌細胞。 本發明亦提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與包含式I化合物(亦即塞爾帕替尼)或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式及鉑劑的組合物。 在另一實施例中，該醫藥組合物進一步包含一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 本文亦提供式及式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、R1、n、X1、X2、X3、X4及R2如針對式所定義。 如本文所用，術語C3-C7環烷基意謂含有三至七個碳原子之環烷基分子。
包括式及式之形式的式化合物亦可在特定位置處經氘化，且此類氘化形式應理解為揭示於本文中，其中在所揭示之分子中氫可經氘置換。 如本文所用，術語C5-C6芳基係指衍生自含有五至七個碳原子且無雜原子之芳環的官能基或取代基。 如本文所用，術語C5-C6雜芳基係指衍生自芳環之官能基或取代基，該芳環含有碳原子及一或多個雜原子(例如氮、氧或硫)作為芳環之部分以使得環含有五至七個原子。 芳基及雜芳基之實例包括(但不限於)苯、吡啶、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、㗁唑、異㗁唑及噻唑。
應瞭解，為了清楚起見而在單獨實施例之情形中描述的本發明之特定特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中。 相反，為簡潔起見而描述於單一實施例之上下文中的本發明之各種特徵亦可分別或以任何適合的子組合形式提供。 如本文所用，術語「賦形劑」係指將組合物調配成所需形式所需要之任何物質。 舉例而言，適合之賦形劑包括但不限於稀釋劑或填充劑、黏合劑或成粒劑或黏著劑、崩解劑、潤滑劑、抗黏劑、滑動劑、分散或濕潤劑、溶解阻滯劑或增強劑、吸附劑、緩衝液、螯合劑、防腐劑、顏料、調味劑及甜味劑。 為了提供更簡潔之描述，本文中之一些定量表述係以約量X至約量Y的範圍敍述。 應理解，當敍述範圍時，該範圍不限於所述上限及下限，而係包括約量X至約量Y之全範圍，或其中之任何範圍。
在此類情況下，與野生型RET激酶或在如本文所描述之相同式、及化合物存在下不具有相同突變之RET激酶相比，RET抑制劑抗性突變可產生在如本文所描述之式、及化合物存在下具有增加之Vmax、降低之Km及降低之KD中之一或多者的RET激酶。 如本文所描述之式、及之化合物一般在寬劑量範圍內有效。 舉例而言，每日之劑量處於約1 副甲狀腺增生 mg/kg至約200 mg/kg範圍內。
- 術語「活化突變」描述RET激酶基因中之突變，其引起例如與野生型RET激酶相比具有增加之激酶活性的RET激酶之表現，例如在相同條件下分析時。
- 將5-胺基-3-[6-[2-[[3-(1,1-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺(68 mg，0.18 mmol)在以下條件下手性分離：管柱：Acquity UPLC CSH C18 (2.1×50 mm) 1.7µm；移動相A：H2O + 0.02% FA；移動相B：ACN + 0.02% FA，在4 min內用2% B至98% B之梯度溶離；流速為1 ml/min，溫度為55℃。
- 在一些實施例中，本文中所描述之方法可將患有癌症之個體之存活時段延長達例如數月至數年時段(例如約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約6個月、約8個月、約10個月、約12個月、約14個月、約18個月、約20個月、約2年、約3年、約4年、約5年、約6年或更長時間)。
- 因此，在表A中之實例中之每一者中，所指出之異構物(亦即異構物1或異構物2)可為如經分子之S-對映異構形式區分之R-對映異構形式(或反之亦然)。
- 另外，一些RET激酶基因改變正在改變RET激酶之構形結構，以至於既定RET激酶抑制劑可能不太有效(或無效)。
- 活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且通常以醫藥學有效量投與。
在一些實施例中，對RET激酶的選擇性為KDR激酶的至少150倍。 在一些實施例中，對RET激酶之選擇性為KDR激酶的至少400倍。 副甲狀腺增生 不受任何理論束縛，咸信強效KDR激酶抑制為靶向RET之多重激酶抑制劑當中的共同特徵且可為使用此類化合物所觀測到之劑量限制毒性之來源。 在一些實施例中，本文所提供之化合物展現強效及選擇性RET抑制。 舉例而言，本文所提供之化合物針對野生型RET及RET基因所編碼之RET激酶展現奈莫耳濃度效力，該RET基因包括活化突變或RET激酶抑制劑抗性突變，包括例如KIF5B-RET融合、G810R及G810S ATP裂隙前緣突變、M918T活化突變及V804M、V804L及V804E守門基因突變，同時針對相關激酶的活性最小。 在一些實施例中，原發性癌症係選自由以下組成之群：肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、髓質甲狀腺癌、分化甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌、難治性分化甲狀腺癌、2A或2B型多發性內分泌瘤(分別為MEN2A或MEN2B)、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳癌、大腸直腸癌、乳頭狀腎細胞癌、胃腸黏膜之神經節瘤病、及子宮頸癌。
舉例而言，5公克與20公克之間之範圍包括整數值，諸如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20公克，及範圍內之分數，包括但不限於5.25、6.5、8.75及11.95公克。 DSC、TGA、TG或DTA值(以攝氏度報導)之前的術語「約」具有+/-5℃之可允許變化。 除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有熟習本發明所屬領域者通常理解的意義。 副甲狀腺增生 如本文所使用，除非另外規定，否則以下術語具有下文歸屬於其之意義。 在任一以上實施例之一些實施例中，該方法或用途包含每天一次或兩次投與塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。 在任一以上實施例之一些實施例中，當個體體重小於50 kg時，向個體投與或用途包含120 mg塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。
穩定性差異可起因於化學反應性之變化(例如差異氧化，使得劑型當由一種多晶型物構成時比由另一多晶型物構成時變色更快)或機械變化(例如晶體在儲存時發生變化，原因為動力學上有利的多晶型物轉化為熱力學上更穩定的多晶型物)或兩者(例如一種多晶型物的吸濕性比另一種更強)。 由於溶解度/溶解差異，因此一些轉變影響效能及/或毒性。 另外，晶體的物理特性對於處理而言可具有重要作用；例如，一種多晶型物更可能形成溶劑合物或可能難以過濾及洗去雜質(亦即粒子形狀及大小分佈在一種多晶型物相對於另一種之間可為不同的)。 如本文所使用，「多晶型物」不包括化合物之非晶形式。 如本文所使用，「非晶形」係指化合物之非結晶形式，其可為化合物之固態形式或化合物之溶解形式。