但是这些细胞因子类药物半衰期都非常短，所以到目前为止这些药物并没有形成治疗肿瘤的主力军。 关于小鼠模型的几项研究显示，由于肿瘤诱导的免疫耐受机制，抗肿瘤T细胞并不能抑制某些新生肿瘤的初期发展过程。 尽管在大多数自身免疫性疾病中观察到了遗传倾向，但由于无法预测自身免疫性疾病的发展，再加上患者引起临床关注时，疾病可能已经进展，意味着治疗通常是在发病后才开始实施。 如果能够在足够的组织被破坏以形成疾病表型之前使用个体耐受性治疗可能更有效。
人体的免疫系统依赖于复杂的制衡系统来保障对病原体（或肿瘤）产生有效免疫应答的同时保持对自身非肿瘤组织及一些共生生物的耐受。 免疫治疗 ICB有可能打破这种稳态平衡，导致自身耐受性的丧失和异常的非肿瘤自身免疫反应，从而导致免疫相关不良事件（irAEs）（图4）。 在纵向评估经纳武利尤单抗 （PD-1抗体） 治疗过程中的肿瘤遗传特征时发现，由于产生新生抗原的突变（而不是同义突变）减少，应答者的突变负荷降低 （Riaz et al., 2017）。
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这些T细胞在肿瘤区域被专业的APCs激活，并对肿瘤特异性抗原产生应答; 然而，它们可能凑巧对在正常组织表达的类似肿瘤特异性抗原的多肽产生反应。 或者，当自体肽在肿瘤区域被抗原提呈细胞（APCs）的表位提呈时，原本静止状态的已经存在的自身免疫反应T细胞和B细胞可能被激活。 免疫检查点抑制剂可导致全身免疫系统的改变，包括细胞因子谱改变。
与以往的手术、化疗、放疗和靶向治疗不同的是，免疫治疗针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统。 目前，在没有任何实际数据指导的情况下，肿瘤学家需在进行检查点抑制剂治疗时权衡该疗法的效益与发生irAEs风险之间的利弊。 研究者们作出了大量努力来发掘irAEs的发展及严重程度相关的潜在生物标志物，从而指导这些药物或这些药物组合的合理使用，以及为高危患者制定监测策略，以便早期发现和干预。 疫苗已被用作增强抗肿瘤免疫应答的方法之一，并已在临床前和临床研究中显示出令人鼓舞的结果，其能引发肿瘤内T细胞浸润和增强抗肿瘤免疫反应（Carreno et al., 2015; Ott et al., 2017）。 最近的临床前研究表明，在骨肉瘤和黑色素瘤的小鼠模型中，用CD103+CDC1s疫苗联合CTLA-4抑制剂可高效诱导肿瘤消退 （Zhou et al., 2020）。 此外，虽然对疫苗与ICB组合进行的初步试验看到了希望 （Massarelli et al., 2019），但仍需随机临床试验来评估这种组合策略的其它益处。
免疫治疗: 肿瘤患者的新希望——免疫治疗与靶向治疗的区别是什么？一文读懂
因此一旦病人出现严重呼吸困难，我们考虑是免疫相关的肺炎，或者是免疫相关的心肌炎，建议病人要停药。 另外一个就是疾病进展，但是我们要判断这个疾病进展是真性的进展还是假性的进展，再去判断它到底要不要停药。 一般来说的话，我们病人都是每三周规律来一次医院进行检测和治疗，通过这种规律复查，很多病人甚至两个周期就看到肿瘤明显缩小了。 正常人体是靠T-淋巴细胞去攻击和杀伤肿瘤细胞，但正常细胞不让T细胞攻击，相当于正常细胞有一个通行证的东西叫PD-L1，其结合上T细胞表面的PD-1之后，T细胞一看它是好的，就不会攻击它。 但是肿瘤细胞为了蒙混过关，它就假装有PD-L1，躲过T细胞的攻击。 而免疫治疗通过识别出T细胞的PD-1和肿瘤细胞的PD-1的配体，令肿瘤细胞的伪装失效，让T淋巴细胞更好的去主动攻击和杀伤肿瘤细胞，然后把肿瘤细胞杀死。
I-I TIMEs的特征表现为PD-1表达的CTLs与PD-1抑制性配体PD-L1表达的白细胞和癌细胞高度浸润。 一直以来，靶向药物的一大瓶颈就是耐药性，这几乎是所有靶向药的通病。 虽然他们的起效快，效果明显，但是往往一定时间便出现耐药，这时需要重新换药，所以靶向治疗极少出现单药长期存活或治愈。
免疫治疗: 疫苗安全
调节性T细胞1970年被发现，其标志是表达转录因子FoXP3，分泌抑制性细胞因子IL-10，IL-35，TGF-β等，也可以通过细胞接触，抑制免疫细胞功能。 但是也有报道，肿瘤浸润的Treg可能与其他效应免疫细胞是共存的，部分研究中Treg增加和预后呈正相关（文献2）。 已获批的3款CAR-T疗法都是靶向CD19，治疗血液肿瘤，包括急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。 血液肿瘤在全部肿瘤中仅占10%左右，而且已存在多种药物，如靶向PD-1/PD-L1、CD19、CD20的单抗和双抗，以及小分子BTK抑制剂等，是相对拥挤的赛道。 获批的CAR-T疗法主要针对血液肿瘤复发后的后线治疗，患者数量相对一线治疗较少。 免疫治疗最常见的是皮肤的改变、呼吸困难，也可能会有免疫相关性肺炎或者免疫性心肌炎，病人如果会出现严重的呼吸困难，是需要特别关注的。
对于垂体机能减退，抗体介导的细胞毒性对正常表达在垂体腺上的CTLA-4起作用。 TNF，肿瘤坏死因子; IFN，干扰素；Teffs，效应T细胞；Tregs，调节性T细胞。 此外，在临床前模型中，慢性压力可能通过激活交感神经系统β2受体信号通路来促进肿瘤生长，损害抗肿瘤免疫反应及对ICB的应答 （Bucseket al., 2017）。
免疫治疗: 免疫疗法主要有两种思路
能够与PD-1或PD-L1结合的抗体可用于阻断它们的相互作用，以使T细胞发挥功能、攻击肿瘤。 免疫检查点在免疫治疗中是核心，因为其能够影响免疫系统的功能，它可以是刺激性或抑制性的。 目前经批准的免疫检查点疗法皆是通过阻断抑制性检查点受体发挥作用的。
- 这种联合治疗有望在未来扩大；这一组合也在治疗多种其它肿瘤类型中使用，未来有望增添适应症。
- 2021 年 4 月 23 日，2021 CSCO 指南会在北京盛大召开，对《CSCO 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》进行了更新。
- 研究者猜想，CD161+CTL亚群的存在一定程度上体现了HPV相关口咽癌“热肿瘤”的特性，可能部分解释了其预后良好的原因。
- 英国时间今天凌晨4点起，完成两剂（英国批准的）疫苗接种的人士，可以前往更多的国家进行旅行或探亲访友，并在返回英国时无需隔离。
- 与会嘉宾们一致认为Science Café沙龙提供了非常好的跨界交流平台，有利于信息的互通共享，提升浦东生物医药产业的整体创新活力。
通过一轮轮筛选的抽丝剥茧，发现同一基因在不同免疫状态下，对抗肿瘤的协同/拮抗作用可能是不同的，有的甚至截然相反。 这个发现很好演绎了同样的免疫治疗在部分患者身上有效，但在部分患者身上无效的情况，这一情况很可能与患者本身的免疫状态有关（图一）。 免疫治疗 作为一种治疗肿瘤的新方法，免疫治疗近年来飞速发展，已经应用于多种肿瘤的临床治疗，并取得良好效果。
免疫治疗: 免疫治疗
为确定irAEs 风险患者，目前仍在进行多基因风险评分的相关研究，并需要对不同治疗方式和恶性肿瘤类型进行大规模关联研究 （Hoefsmit et al., 2019）。 肿瘤突变负荷在内的肿瘤因素可能与irAEs有关 （Bomze et al., 2019）。 2008年Zitvogel等人阐述了化疗和放疗的免疫调节效应（Zitvogel et al., 2008），其已成为联合治疗策略中提高对ICB应答的基础，目前正在多个临床试验中进行评估。 这些研究大多处于初始阶段，但据报道，经过化疗的无法切除的NSCLC患者和TNBC患者接受抗PD-L1抗体治疗后的总体生存率均有所提高 （Schmid et al., 2020; West et al., 2019）。 通过在临床前和临床做出努力来确定不同肿瘤类型的最佳治疗计划和剂量，有助于进一步扩大该治疗策略的获益人群。 其它的治疗策略集中于增加TILs的密度，以增强对ICB的应答。
但是如果战斗太剧烈了，火光冲天，流弹横飞，就有可能把平民的房子烧了，把无辜的难民打死了，甚至伤及自己的友军。 这就是细胞因子风暴，这里面最重要的细胞因子就是白介素6、白介素8、白介素10以及白介素1以及干扰素α等。 所以说在PD-1的使用过程中，我们要想办法来控制这种免疫激活引起的“细胞因子风暴”。 当然，接受PD-1抑制剂治疗的病友发生细胞因子风暴，还是比较少见的。 这就好比汽车上的刹车，简单来说就是肿瘤细胞用PDL-1踩PD-1的刹车。 这些成分能够在免疫系统中起到活化免疫细胞的作用，例如我们在临床上用的白细胞介素-2 、γ-干扰素还有胸腺肽都属于这一类物质——通过制药的工艺纯化制造出成品给肿瘤患者使用。
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其它的研究则表明放射疗法（radiation therapy）可以强化检查点抑制剂释放的免疫反应。 免疫疗法是目前有希望治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的策略之一。 中国科学院过程工程研究所研究员刘瑞田团队经过多年研究发现了AD抗体药物介导神经突触过度丢失是导致免疫治疗失败的原因，并提出了无效应片段（Fc段）或无效应功能的β淀粉样蛋白（Aβ）抗体具有较好的AD治疗前景这一新策略。 近日，相关研究成果发表在Signal Transduction and Targeted Therapy上。 免疫治疗具有多元化、多功能化的特点，它给我们带来了广泛的研发与转化的空间。 细胞免疫治疗是通过对患者细胞免疫状况进行评估后重点设计创新的指标化技术。
最后，在有些组织中，自身免疫T细胞可能已经存在，它们原本受到检查点分子的控制。 组织常驻的自身反应T细胞的激活或重激活被认为是irAEs发生的主要因素（Dougan et al., 2021; June et al., 2017）。 TCR分析显示，检查点抑制剂导致的结肠炎患者中大部分细胞毒性效应细胞源于本来就存在于肠道组织中的CD8+T细胞（Dougan et al., 2021; Luoma et al., 2020）。
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这两笔高值交易有力地体现了细胞疗法在临床疗效和改善现有治疗模式方面所受到的认可。 2020年9月，俄罗斯公布了两项早期临床试验的结果，表明其Sputnik V疫苗是安全有效的。 而俄罗斯制造的疫苗使用了与牛津疫苗相似的技术，都使用了一种弱化的腺病毒。 而对于那些在症状首次出现5天内接受该治疗的人，与安慰剂相比，这项抗体治疗将患者发展为重症或死亡的风险降低了67%。 英国《卫报》今日发布重磅消息，英国科学家发现，一种新的癌症治疗方法可以消除晚期头颈部癌症患者的肿瘤。
靶向药就像打靶一样瞄准靶心，其实它就是针对某一个基因的点，所以它毒副作用小，称之为肿瘤治疗的一个瞄准器。 首先要查病人有没有驱动基因，如果有驱动基因，首选靶向治疗，没有驱动基因的人就不适合靶向治疗，需要选择其他的一些治疗方式。 因此，科学家发明的PD-1的抗体结合到免疫细胞的PD-1抗体上，就相当于给刹车松绑了，这时杀伤性淋巴细胞就会重新获得对肿瘤的杀伤力，这是PD-1在治疗肿瘤的机理上是一个大的不同。 随着对免疫与免疫和免疫与肿瘤的相互作用的深入了解，将有可能更好的定义TIME的类型，并能确定哪些细胞，分子和途径是抑制抗肿瘤免疫所必需的。 即使在肿瘤未转移前，肿瘤细胞诱导的免疫学变化也会影响转移病灶的进程。 而全身性的免疫耐受和循环髓样细胞特性的改变将有助于肿瘤的转移。
免疫治疗: 接种限制条件、注意事项和高危群体
就像其他81000名孕妇一样，得到第一剂疫苗的接种及保护，可以大大降低自身的感染风险，更加安心放心。 英国时间今天凌晨4点起，完成两剂（英国批准的）疫苗接种的人士，可以前往更多的国家进行旅行或探亲访友，并在返回英国时无需隔离。 上篇文章发布以后，很多粉丝留言，靶向治疗与免疫治疗混淆分不清。 今天就文接上回，来向大家科普化疗、靶向治疗、免疫治疗的区别。 吴一龙介绍，癌症的死亡率已经明显下降，其中肺癌贡献了46%。
免疫治疗: 研究员周关注榜
在白血病第三次发作后，走投无路的他参加了CAR-T疗法的临床试验。 尽管在将改造后的T细胞注射回体内后，Milton一度出现了高烧等严重反应，但他最终还是战胜了病魔。 在离开重症监护病房后，医生对他的骨髓癌细胞数进行了评估，而评估的结果是“0”。
免疫治疗: 癌症的三个征兆表现与治疗措施
参与试验的英国科学家认为，这两种免疫药物的结合治疗，可能成为对抗几种晚期癌症的有效新武器。 此前，该药物组合的其他试验结果表明，该治疗对肾癌、皮肤癌和肠癌晚期患者也有类似的疗效。 免疫治疗，是指针对机体低下或亢进的免疫状态，人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病目的的治疗方法。 PD-1/PD-L1单抗类药物的成功，为肿瘤免疫细胞治疗打开全新思路，免疫治疗也正逐步成为新的肿瘤治疗趋势。 免疫治疗 化学疗法，简称化疗，是指应用化学合成的药物来治疗疾病，为目前治疗肿瘤及某些自身免疫性疾病的主要手段之一，不过在治疗中，普遍会为患者带来明显的不适感，很多病人都闻化疗色变。 很多人关心免疫治疗副作用大不大，实际上副作用的出现属于普遍现象。
但是这些抗体有时也可以见于没有自身免疫病的病人，因此医生常结合实验室检查和病人的症状、体征来判断是否存在自身免疫病。 在黑色素瘤领域，帕博利珠单抗联合治疗对晚期黑色素瘤进行了长达7年的随访。 早在2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的帕博利珠单抗治疗黑色素瘤的5年随访数据结果显示，在帕博利珠单抗初治患者中，5年OS率达到41%，有1/4患者达到CR（完全缓解）。 随后的2021年，随访85.3个月的晚期黑色素瘤治疗数据显示帕博利珠单抗治疗黑色素瘤患者的7年OS率依然高达37.8% （对照组25.3%）。 通过TLR激动剂、溶瘤病毒、或其他途径激活替代干扰素途径(Ⅰ型IFN)，也可能导致信号转导和转录激活因子1和STAT 2信号的激活，从而通过诱导干扰素调节因子1促进PD-L1和MHCⅠ类的转录。
免疫治疗: 不同疫苗同时接种
据统计，中国每年新发肺癌患者占全球的三分之一，2015年新发肺癌病例78.7万，死亡病例数63.1万。 李海峰，主任医师，教授，博士生导师，首都医科大学宣武医院神经内科副主任。 第一/通讯作者发表学术论文196篇，包括NEJM、Lancet、JAMA、Lancet Neurology、JACC、Eur 免疫治疗 Heart J等国际知名学术期刊的短文13篇和其他SCI文章34篇。
免疫治疗: 药物治疗
年龄和肥胖因素都会促进体内炎症的产生并导致循环中抑制髓细胞成熟的细胞的繁殖。 针对肿瘤免疫治疗中负调节因子的抗体，包括多种针对PD-1及其配体PD-L1的抗体，以及针对CTLA-4的抗体，以促进T细胞的活化信号，为诱导免疫耐受开辟了新的领域。 免疫治疗 在胸腺发育过程中，大多数与自身免疫调节因子（AIRE）相互作用的髓质胸腺上皮细胞（mTECs）经历了阴性选择和死亡（图A）。 高亲和力、自反应性CD4+T细胞亚群与mTECs相互作用，导致调节性T细胞（Tregs）的发育。 剩下的成熟的原始T细胞迁移到外周免疫，在此要么是介导免疫的致病性作用（图B，左边），要么是作为外周来源的Treg（通过与耐受性抗原提呈细胞和细胞因子的相互作用）起到保护作用，控制潜在的自身反应性反应（图B，右侧）。
没有IFN-γ信号的肿瘤，缺乏PD-L1适应性表达，PD-L1或者PD-1抗体耐药。 另外，在某些肿瘤中，MHC1类分子的表达，主要依赖于IFN-γ信号，IFN-γ信号的丢失相当于抗原提呈丢失。 肿瘤通过表观遗传学改变，信号通路调控等机制，改变自身蛋白质表达，破坏免疫识别机制，逃离免疫治疗，产生对于免疫治疗药物的耐受。 值得庆幸的是，只要治疗得当，HPV相关口咽癌的整体预后要显著优于其他HPV阴性患者。 近年来，放疗、化疗和免疫治疗的综合运用给更多患者争取了非手术治疗的机会，一些敏感患者甚至有机会在标准治疗强度的基础上作一定减法，在保留优越疗效的同时显著减轻毒副反应、提高生活质量。 而“如何在治疗前精准筛选出治疗敏感和预后良好的患者”则成了亟待回答的一大难题。
免疫治疗: 免疫疗法如何用于治疗结直肠癌？
对抗PD-1治疗的良好应答与肿瘤进化景观的重塑有关，包括一些克隆群体在治疗中无法检测到，而T细胞克隆却增加 （Riaz et al., 2017）。 在ICB治疗过程中，肿瘤与免疫微环境的相互进化及共同进化不仅可阐释对ICB的耐药机制，还可用于开发预测疗效的策略。 然而，继续将我们的研究限制在 “基因” 而忽略 “环境”，将限制我们充分理解人类健康和疾病复杂性的能力。 只有通过对这些外部因素的认识、理解和专门的研究，我们才能描述它们各自及整体对健康的影响 （Vermeulen et al., 2020），包括免疫功能和更具体的抗肿瘤免疫反应。
免疫治疗: 免疫治疗分类
免疫治疗有“长效性”，专业术语叫“生存拖尾效应”，即免疫治疗一旦起效后会持续起效，使患者获得长期生存收益，与免疫治疗能活几年密切相关。 尤其是免疫T细胞，这种细胞在发挥作用后，一部分会发育为记忆性T细胞，当肿瘤再次遇见记忆性T细胞时就会表现出强烈有效的免疫应答，并能够发挥免疫监视和杀伤靶细胞的功能。 这种“长效性”在帕博利珠单抗晚期黑色素瘤的长期治疗方案中体现得淋漓尽致，同时也在其他多项试验中继续发挥着作用。
免疫治疗: 健康大讲堂丨慢性肾病分为五期 应积极提升患者机体免疫力
然而，可能包括许多潜在的机制，例如记忆B细胞和B细胞来源的细胞因子通过抗原呈递激活T细胞以及通过产生抗肿瘤抗体作出潜在贡献。 未来的研究需要确定这些细胞的确切作用机制以及在使用不同免疫检查点抑制剂情况下TLS的组分。 肿瘤免疫学的科学发现以及由此产生的利用免疫系统治疗癌症的突破性概念为癌症患者带来了巨大的临床获益，极大地推动了肿瘤学领域的发展。 然而，免疫检查点抑制剂仍然存在一些挑战，需要解决这些挑战以扩大其应用范围。