经历过严重或复发性irAEs的患者通常不会再次使用ICB治疗（Pollack et al., 2018; Santini et al., 2018），这是评估毒副作用和总生存期相关性时的另一个干扰因素。 总的来说，应当注意的是，我们对与ICB相关的应答因素（包括宿主内部因素及外部因素）快速发展的认识证实了所涉及的互作的高度复杂性。 尽管每种因素在ICB应答中的相对个体和总体的意义知之甚少，但许多研究已开发了框架和数学模型，以更全面地描述肿瘤免疫和对ICB的应答 （Blank et al., 2016; Mpekris et al., 2020）。 这些模型在指导未来的临床前和临床研究以增强我们对ICB应答决定因素的理解，以及改进当前的诊断和治疗应用方面极为有益。 然而，继续将我们的研究限制在 “基因” 而忽略 “环境”，将限制我们充分理解人类健康和疾病复杂性的能力。 只有通过对这些外部因素的认识、理解和专门的研究，我们才能描述它们各自及整体对健康的影响 （Vermeulen et al., 2020），包括免疫功能和更具体的抗肿瘤免疫反应。
此外，多项研究证实抗生素对ICB的疗效有负面影响，可能是由于其降低了肠道微生物的多样性 （Derosa 免疫治疗癌症 et al., 2018; Routy et al., 2018; Ve´tizou et al., 2015）。 可改变肠道微生物的因素可能间接影响全身免疫功能和抗肿瘤免疫反应。 高纤维饮食及锻炼与肠道微生物群多样性的增加及短链脂肪酸 （SCFAs） 的富集有关，两者都与患者接受ICB治疗后生存期改善相关 （Barton et al., 2018; McQuade et al., 2019, 2020）。 通过粪便微生物移植、抗生素和/或益生菌或饮食变化调节接受ICB疗法患者的肠道微生物的临床前试验正在进行 （McQuade et al., 2019, 2020）。
免疫治疗癌症: 肿瘤免疫治疗分类
虽然联合治疗是治疗癌症的一种流行的当前策略，但这种策略很大程度上是由临床癌症护理，企业融资和市场竞争的需求组合推动的，基于科学理由的有限。 目前正在进行的超过1,500项临床试验将抗PD疗法与几乎所有可用的癌症疗法相结合，包括化学疗法，放射疗法，溶瘤病毒，靶向疗法和其他免疫疗法（Tang等，2018）。 然而，许多这些临床试验并非根据抗PD治疗的基本原则设计，其中一些甚至可能损害抗PD治疗的效果。
- 近年来的研究已证明B细胞在肿瘤免疫原性和对ICB的应答方面也有作用。
- 患有難治型、移植後復發、第二次或二次以上復發之Ｂ細胞急性淋巴性白血病（ALL）的 25 歲以下兒童和年輕成人病人。
- 近些年癌症的免疫疗法名声大噪，已经从原本人们不敢相信只存在于实验室中的研究项目，成功挤进了现代癌症治疗的二线队列，并且也有着一路高歌猛进的势头。
- 研究者们已对宿主固有因子（图左所示），包括肿瘤细胞和肿瘤微环境固有因子、宿主基因组和表观基因组、宿主免疫以及其它免疫调节因子（全身因素及微生物）进行评估。
然而，应谨慎选择靶向治疗，以避免影响TILs增殖和存活所需的内在代谢和激活途径。 免疫正常化的概念特别强调了这一重要性：鉴别出在肿瘤进展期间产生的特定免疫应答缺陷或功能障碍，从而开发出特异性校正这些缺陷以恢复天然抗肿瘤免疫能力的策略。 尽管免疫正常化策略的最终结果可能导致免疫应答升高，但应在有限范围内瞬时波动，并且理论上不应对正常器官/组织造成永久性损伤。 在免疫正常化疗法期间这种“受控的”免疫应答升高可能是由于在正常反馈调节下的免疫应答。
免疫治疗癌症: 激活的CD8+ T细胞浸润应答肿瘤
新的组合要在药物剂量上多做考虑，有些药物可能不需要全程给药，就能够产生足够的治疗收益。 先例可以参考经典的化疗组合，当然在有免疫治疗参与的情况下方案会更加复杂。 实现以上目标，可以考虑的手段包括解放免疫检查点、寻找可用的新抗原、克服免疫排斥、增加Ⅰ类MHC分子、增加T细胞存活，以及联合放化疗等细胞毒性疗法。 但并不是所有的癌种都存在足够供内源性细胞识别的抗原，有的癌种还会利用MHC下调来逃避免疫。 这种情况下便出现了以CAR-T和CD3双特异性抗体为代表的合成免疫治疗。 免疫治疗癌症 前者为T细胞人工引入抗原，后者则借助抗体给T细胞和癌细胞说媒。
将“组学”技术纵向应用于大量患病个体中，将是理解环境暴露对健康影响的关键。 然而，这类努力的成功需要从医学到环境科学等领域专家的跨学科合作。 免疫治疗癌症 卡迪夫大学的研究人员在实验中发现，T细胞和其特异性受体可以找到和杀死癌细胞，其中包括肺癌、皮肤癌、血癌、肠癌、乳腺癌、骨癌、前列腺癌、卵巢癌、肾癌以及宫颈癌。 研究人员之一斯韦尔教授（Prof Andrew Sewell）对BBC表示，这一发现将使癌症病人都将有机会得到T细胞免疫疗法的治疗。
免疫治疗癌症: 癌症晚期可以治癒嗎？！一篇弄懂癌症免疫治療
文章回顾肿瘤免疫疗法的发展历程，分析最新的研究进展，并对未来进行展望，以期为肿瘤免疫治疗药物的研发提供参考。 目前，造血干细胞移植和强化免疫治疗是重型再障患者的首选治疗方法，但由于造血干细胞移植受到患者年龄、供者选择、经济条件等因素限制，抗人胸腺淋巴细胞免疫球蛋白（ATG）联合环孢霉素的强化免疫治疗成为重型再障患者的主要治疗方法。 朱学军表示，虽然这种治疗方法是国内外治疗再障患者的一线方案，而且相较于ATG诞生前疗效更好，但仍然存在免疫抑制效应过强导致患者长时期免疫功能重度缺陷、部分患者并发重度感染甚至脑出血等副作用，费用也相对较高。 肿瘤微环境中有许多免疫抑制分子存在，通过调节这些抑制分子的功能进而改善肿瘤免疫微环境的免疫治疗策略也受到了重视。 吲哚胺–双加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO），在肿瘤中表达的IDO介导了肿瘤的免疫逃逸。
与一旦激活就会抑制免疫反应的PD-1和CTL-A4相比，以CD40/CD40配体（CD40L）为代表的可促进免疫应答的不同类别的免疫检查点通路。 通过CD40激活抗原递呈细胞信号并诱导共刺激和MHC分子的表达，从而加强抗原递呈作用和T细胞致敏。 模拟CD40L与CD40结合的抗体已被开发，在体外和体内都可以激活免疫反应；此外，这类抗体已进入临床试验并显示出了充满前景的结果。 有趣的是，尽管原始机制表明T细胞致敏在CD40活化之后，后来的研究显示T细胞可能是非必需的，至少在某些肿瘤模型中是这样。 具体地说，在小鼠胰腺导管腺癌模型中，通过抗CD40诱导肿瘤消退依赖于巨噬细胞，而不是T细胞。
免疫治疗癌症: 需要協助處理索償？
但是如果战斗太剧烈了，火光冲天，流弹横飞，就有可能把平民的房子烧了，把无辜的难民打死了，甚至伤及自己的友军。 这就是细胞因子风暴，这里面最重要的细胞因子就是白介素6、白介素8、白介素10以及白介素1以及干扰素α等。 所以说在PD-1的使用过程中，我们要想办法来控制这种免疫激活引起的“细胞因子风暴”。
这些T细胞在肿瘤区域被专业的APCs激活，并对肿瘤特异性抗原产生应答; 然而，它们可能凑巧对在正常组织表达的类似肿瘤特异性抗原的多肽产生反应。 或者，当自体肽在肿瘤区域被抗原提呈细胞（APCs）的表位提呈时，原本静止状态的已经存在的自身免疫反应T细胞和B细胞可能被激活。 免疫治疗癌症 免疫检查点抑制剂可导致全身免疫系统的改变，包括细胞因子谱改变。 对于垂体机能减退，抗体介导的细胞毒性对正常表达在垂体腺上的CTLA-4起作用。
免疫治疗癌症: 肺癌患者没再发现疾病证据，只因对这项临床试验产生了戏剧化反应
通过联用针对 FGF2/PKM2/NAD+信号通路的抑制剂，逆转或削弱病人在免疫治疗过程中的超进展。 总之，作者从体重角度出发，在泛癌中探讨了体重指数对免疫治疗的影响。 免疫治疗癌症 作者发现肥胖癌症患者的ICB治疗后的总生存期和无进展生存期更长，反应率更高，不受TMB的影响。 相较于其他的癌症治疗方式，免疫治疗主要是使用药物激活人体的免疫系统，产生效果是明显更快的。 并且，癌症治疗很多患者没能够挺住，都是因为一些治疗时候产生的副作用导致的，相对来说免疫治疗产生的副作用概率是最低的，也更安全一些。
这种抗肿瘤方式对于健康细胞的影响不大，因为健康细胞具有正常的抗病毒抵御机制，因此可以通过启动干扰素（IFN）反应来对抗病毒。 而科学家也刻意对构成T-VEC的1型单纯疱疹病毒（HSV）进行修饰，使其对干扰素的作用更为敏感，以此来降低对健康细胞的影响。 了解免疫系统调控肿瘤复发、药物促进肿瘤特异性免疫并解除肿瘤驱动性的免疫机制，将有助于我们设定新型的、有效的肿瘤免疫治疗联合方案。 尽管这种更理想化的治疗方案十分令人鼓舞，但在肿瘤免疫治疗的应用潜力发挥和广泛的临床应用推广之前，还有几个大难题需要解决。