在嚙齒動物及人體中，巨噬細胞具有兩種主要活化表型，即M1(經典或促發炎)表型及M2(替代性或抗炎)表型(Mantovani A等人, 2002)。 M2巨噬細胞分泌抗炎性細胞介素，且其功能與組織修復及血管生成相關。 腱鞘巨細胞瘤 瀰漫型腱鞘巨細胞瘤手術後，『殘餘』或是『復發』的機會相當的高。
而弥漫性腱鞘巨细胞瘤一般累及大关节，以女性多见，多为年轻人。 病人会有疼痛、肿胀、运动受限，病史一般较长，关节会出现肿胀、温度升高。 腱鞘巨細胞瘤 弥漫型滑膜炎预后良好，但病变应将滑膜全部切除，有大约四分之一的病人可以出现复发。
腱鞘巨細胞瘤: 臨床表現
因此，為了減少手術之後的復發機會，目前可選擇在手術之後大約四到六週，給予病患低劑量的放射線治療。 在我們的臨床觀察中，我們可以發現經由這樣『併行』的治療方式，腫瘤可能會在手術後六至十二個月內稍微繼續生長，但最後生長便會停止、甚至腫瘤漸漸的消失。 腱鞘巨細胞瘤，舊稱為色素絨毛結節性滑膜炎是一種偶而可見的良性軟組織腫瘤。 常常病患會經歷幾年這樣的症狀，而找不出原因，最後經由核磁共振提供線索，搭配病理切片才把疾病診斷出來。 最典型的臨床發現，便是醫師可以從病患的膝蓋中，抽出黑紅色的血液狀關節液。 另外，雖然這個腫瘤的名稱中有『巨細胞瘤』，但臨床表現與我們骨腫瘤中的『巨細胞瘤』是完全不同的。
- CSF-1(M-CSF)與CSF-1R結合將誘導形成同二聚體並藉由酪胺酸磷酸化誘導激酶活化，由此進一步引起下游PI3K、AKT及MAPK信號傳導。
- 經由ELISA或BIAcore分析確定本發明之抗體與CSF-1R具有特異性結合。
- 但若是發生在髖關節附近的腱鞘巨細胞瘤，則常會見到合併骨骼結構的破壞，而有時不易與缺血性股骨頭壞死做區分。
- 本發明之抗體可以能特異性靶向CSF-1R之抗體-藥物綴合物形式使用。
- 在某些實施例中，VH及/或VL結構域內之一或多個構架及/或CDR殘基可回復突變成作為抗體來源之原始生殖系序列中所發現的殘基。
手指腱鞘巨细胞瘤是良性软组织肿瘤，在手部肿瘤中是第二位最常见的。 这种肿瘤有多种不同名称，如局灶结节性滑膜炎、纤维性黄色瘤、色素沉着性绒毛结节性腱鞘炎，多生长在手指掌侧，手指背侧… 腱鞘巨細胞瘤 腱鞘巨細胞瘤 腱鞘巨细胞瘤的发病原因，目前尚未十分明确，可能是与遗传因素、环境因素、饮食因素、营养、外伤、情绪、长期炎症的刺激以及胆固醇代谢功能紊乱等有一定相关性。 腱鞘巨细胞瘤一般分为局限性和弥漫性，局限性的通常病变仅局限于手指或脚趾，男女比例为1：2。 发病年龄在20-40岁，大多数病例是无痛性的生长缓慢的结节，一般结节直径不超过三厘米，局部切除后有10%的病例会出现局部复发。
腱鞘巨細胞瘤: 治療
腱鞘巨细胞瘤属于发生在腱鞘部位比较特殊的一种肿瘤，腱鞘巨细胞瘤属于一种良性肿瘤，不用恐慌。 但属于腱鞘巨细胞瘤有其特点，由于生长在腱鞘周围，腱鞘属于一个封闭很广泛的管道，围绕着人…
此瘤之另一亞型稱腱鞘纖維瘤，臨床上兩者不能區別。 腱鞘纖維瘤無噬脂細胞和含鐵血黃素巨噬細胞，僅偶見少數多核巨細胞。 關節腔外的腱鞘巨細胞瘤（色素絨毛結節性滑膜炎）較為常見，大約一百萬人口中會有十位。 而關節腔內的腱鞘巨細胞瘤則較為少見，大約一百萬人口中只有兩位。
腱鞘巨細胞瘤: 腱鞘巨细胞瘤是什么原因引起的
因此，此等抗體應能夠改變由CSF-1R介導之細胞活性。 以下實例證明，實際上，此等抗體可干擾CSF-1與CSF-1R之間之相互作用，由此中斷CSF-1R介導之信號傳導及隨之引起的細胞功能/活性。 在用抗CSF-1R單株抗體治療下Ba/F3-CSF-1R細胞之生長抑制。
將一百奈克人類CSF-1R-Fc蛋白質塗佈於96孔ELISA盤上，且再用PBS洗滌該盤。 將自1×10-12M至1×10-8M的AB21 mAb抗體之連續稀釋液添加至該盤中，並在37℃下培育該盤1小時。 1小時之後，添加3,3′,5,5′-四甲基聯苯胺並讀取OD450。 使用抗體之OD讀數及濃度，使用GraphPad Prism 5製作多重散點圖。
腱鞘巨細胞瘤: 腱鞘巨细胞瘤是什么
主題抗體係用於治療或預防腫瘤及/或治療或預防自體免疫性及/或發炎性疾病等疾病。 抗人類CSF-1R抗體及其用途 本發明大體上係關於可特異性中和人類CSF-1R之抗體以及其使用及製備方法。 特定言之，本發明係關於可具有減少巨噬細胞之作用的抗體、此類抗體之製備及其在治療與異常巨噬細胞增殖相關之疾病，諸如腫瘤方面的用途。 可用競爭分析研究本發明抗體是否結合至相同抗原決定基。
每條輕鏈包含輕鏈可變區及輕鏈恆定區，該輕鏈恆定區包含一個結構域。 VH及VL區可進一步細分成多個互補決定區，間雜有構架區。 每個VH及VL由三個CDR及四個FR構成，自胺基末端至羧基末端按以下順序佈置：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。 在本發明之不同實施例中，抗CSF-1R抗體(或其抗原結合片段)之FR可與人類生殖系序列一致或可經天然或人工修飾。 胺基酸共同序列可以基於兩個或兩個以上CDR之並排分析來確定。
腱鞘巨細胞瘤: 腱鞘巨细胞瘤手术后注意事项
瀰漫型腱鞘巨細胞會在關節腔中散生生長，黏附在重要的韌帶、軟骨與肌腱上。 治療上較為不易，常常無法藉由手術完全清除，因此手術後會殘留腫瘤且復發機會相當高。 腱鞘巨細胞瘤 林家麟說明，腱鞘巨細胞瘤的治療為仔細的手術切除，去除的常見原因包括：美容、功能喪失和神經受壓引起的神經病症狀。
如本文所使用，術語「哺乳動物抗體」意欲包括具有來源於哺乳動物生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區的抗體。 本發明之哺乳動物抗體可在例如CDR中，特別是在CDR3中，或在其他區域中包括並非由哺乳動物生殖系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基(例如藉由活體外隨機或位點特異性突變誘發或藉由活體內體細胞突變引入之突變)。 此類重組哺乳動物抗體具有來源於哺乳動物生殖系免疫球蛋白序列之可變及恆定區。 腱鞘巨細胞瘤 以上實例清楚地顯示，本發明之抗CSF-1R抗體AB21可特異性且緊密地結合人類CSF-1R。 此等抗體亦可干擾CSF-1與CSF-1R之間之相互作用並阻斷CSF-1/CSF-1R結合，由此抑制CSF-1/CSF-1R介導之信號傳導。
腱鞘巨細胞瘤: 腱鞘巨细胞瘤怎么治
腱鞘巨細胞瘤（或又稱色素絨毛結節性滑膜炎）是一種偶而可見的良性軟組織腫瘤，一般多發生在膝蓋，可以分為單顆型與彌漫型兩種。 彌漫型的色素絨毛結節性滑膜炎一般處理起來比較棘手，常常無法手術完全清除乾淨，而會留下症狀不一的後遺症。 一種用於治療由CSF-1R、CSF-1及/或IL-34介導之疾病的醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含如請求項1至8中任一項之抗體或其抗原結合片段，及醫藥學上可接受之載劑。 在含有15% FCS之IMDM培養基(由Gibco製造)中培養融合瘤。 在細胞數量達到約10×106個/毫升之後，藉由離心收集細胞，且接著根據使用手冊，添加TRIzol®(由Invitrogen製造)以提取總RNA。 根據所附使用手冊，使用小鼠Ig-引子集(由Novagen製造)選殖抗體cDNA之可變區。
- 關節腔外的腱鞘巨細胞瘤較為常見，大約一百萬人口中會有十位。
- 簡言之，將1.2 μg/ml濃度之CSF-1R ECD塗佈於96孔盤中隔夜。
- 腱鞘巨細胞瘤的皮損呈堅實性無痛性腫塊，生長緩慢，通常小於3cm，發生於手指和手部，足趾部少見。
- 另一個腱鞘瘤即腱鞘纖維瘤Fibroma of the tendon sheath可能為腱鞘巨細胞的亞型也侵犯手指和手的屈側肌腱，臨床形態與巨細胞腱鞘瘤相同，平均發病年齡為30歲，較巨細胞腱鞘瘤發病年齡輕。
- 2、 裂隙四周為滑膜細胞，呈立方形或扁平狀，胞漿較多，因而裂隙可成脈管樣結構，這是腱鞘巨細胞瘤的重要線索。
一旦得到含有一或多個生殖系突變之抗體及抗原結合片段，即可容易地測試其一或多種所希望之特性，諸如改善之結合特異性、增加之結合親和力、改善或增強之拮抗或促效生物特性(視具體情況而定)、降低之免疫原性等。 本發明之範圍內涵蓋以此一般方式獲得的抗體及抗原結合片段。 本發明之另一態樣係關於一種用於治療由CSF-1R介導之疾病的醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含治療有效量的特異性結合至人類CSF-1R之抗體或其結合片段。 熟習此項技術者應理解，治療有效量將取決於疾病狀況、患者(性別、年齡、身體狀況等)、投與途徑等。
腱鞘巨細胞瘤: 手術切除腫瘤！免於復發機會
添加每孔100 µl含一級抗體之阻斷緩衝液(1 µg/mL RG7155、0.25 µg/mL IMC-CS4)並在37℃下培育1小時。 使用2A6作為陰性對照抗體，該抗體不識別人類CSF-1R。 添加每孔100 µl含4倍連續稀釋之競爭抗體的阻斷緩衝液(最高濃度係2 µg/ml)並在37℃下培育1小時。 添加每孔100 µl受質溶液並在室溫下反應20分鐘，且用100 µl之1 N HCl停止反應。 量測盤之450 nm吸光度並經由GraphPad Prism 5計算EC50值。 為了闡明mAb AB21之結合抗原決定基，對mAb AB21與藉由單點突變或片段突變產生之不同CSF-1R ECD突變體之結合執行ELISA分析。
如圖5中所示，本發明之抗CSF-1R抗體mAb AB21可阻斷CSF-1與CSF-1R之間之相互作用，由此抑制CSF-1依賴性Ba/F3-CSF-1R細胞生長。 此等結果指示，本發明之抗體可用於在活體內治療CSF-1R介導之疾病。 抗CSF-1R單株抗體治療使CSF-1R下游信號傳導下調。 本發明之抗體可以能特異性靶向CSF-1R之抗體-藥物綴合物形式使用。 ADC上之綴合物可調節表現CSF-1R之免疫細胞或與表現CSF-1R之細胞(例如CSF-1R表現細胞)相互作用的細胞。 此等ADC可使用本發明之任何抗體或其抗原結合片段。
腱鞘巨細胞瘤: 手上出現硬塊、腫瘤可能是「腱鞘巨細胞瘤」！一症狀出現要當心
在其他實施例中，一或多個構架及/或CDR殘基可突變成不同生殖系序列(亦即，不同於最初得到抗體之生殖系序列的生殖系序列)之相應殘基。 如本文所使用，術語抗體之「抗原結合部分」或「抗原結合片段」及類似表述包括特異性結合抗原以形成複合物的任何天然存在的、可以酶法獲得的、合成的或經基因工程改造的多肽或糖蛋白。 抗體之抗原結合片段可使用任何適合的標準技術，諸如蛋白水解消化或重組基因工程改造技術，由完整抗體分子得到。 腱鞘巨細胞瘤的手術治療並不困難，但是手術後的復健相當重要！ 另外，因為有較高的手術後復發機會，因此可能需搭配低劑量的放射線治療。
腱鞘巨細胞瘤: 臨床特點
CSF1/COL6A3基因的轉位導致CSF-1蛋白質在腫瘤細胞中過度表現，導致腫瘤細胞召集帶有CSF-1受器的發炎細胞，進而促進腱鞘巨細胞瘤生成。 研究顯示大約有76%腱鞘巨細胞瘤生成和CSF1基因的轉位有關。 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中該重鏈可變結構域包含SEQ ID NO：2、10、11、12或13之序列，且其中該輕鏈可變結構域包含SEQ ID NO：3、14、15或16之序列。 根據本發明之實施例的抗體可以為全長的(例如IgG1或IgG4抗體)，或可僅包含其抗原結合片段/部分(例如Fab、F(ab’)2或scFv片段)，且可視需要經修飾以改善功能。
腱鞘巨細胞瘤: 腱鞘巨细胞瘤手术怎么做
用基於ELISA之分析評估mAb AB21是否能阻斷CSF-1與CSF-1R之間的結合。 簡言之，將1.2 μg/ml濃度之CSF-1R ECD塗佈於96孔盤中隔夜。 洗滌之後，添加經連續稀釋之抗體，且接著將CSF-1配體(100 ng/mL)添加至孔中。 在抗體阻斷之後，使用人類M-CSF生物素化抗體及抗生蛋白鏈菌素過氧化酶綴合物作為二級抗體並使用3,3′,5,5′-四甲基聯苯胺作為受質以評估抗CSF-1R抗體之阻斷活性。