抗肿瘤T细胞应答的这种中断代表了一种局部免疫缺陷形式，允许肿瘤逃逸并且被称为“适应性免疫抗性”（Dong等人，2002，Taube等人，2012）。 这种抗肿瘤免疫应答的中断可以通过终止B7-H1 /PD-1途径信号传导来恢复，这最先是在临症前期肿瘤模型中发现的（Dong等，2002）。 此外，临床结果反复证明，该策略可以在广泛的播散性晚期人类恶性肿瘤中诱导持久反应，将免疫疗法扩展到传统分类的免疫原性肿瘤（如黑色素瘤）以外（Callahan等。，2016，Zou et al。，2016）。 目前，抗PD治疗已被FDA批准用于治疗转移性黑素瘤，肺癌，头颈癌，肾细胞癌，尿路上皮癌，肝癌，胃癌，霍奇金淋巴瘤，Merkel细胞癌，大B细胞淋巴瘤，宫颈癌和任何MSI 免疫疗法的副作用 +肿瘤（Ribas和Wolchok，2018）（图1）。
- 此外，目前尚不清楚放疗或化疗是否会影响记忆性T细胞的产生，记忆性T细胞是适应性免疫的终极目标，可直接决定免疫疗法的耐久性。
- 「是药三分毒」，PD-1 抑制剂这类免疫治疗也不例外，使用它的时候一定需要有经验的医生配合。
- 在这个背景下评估肿瘤特异性记忆形成的影响，总体生存率可能是比肿瘤缓解率更好的指标。
- 在恶性肿瘤风云榜上，肺癌一直是全球发病率最高的癌症，号称“癌老大”。
- 相比传统放化疗和靶向治疗，肺癌的免疫治疗的副作用通常比较轻。
另外一个副作用是细胞因子风暴，因为由CAR-T细胞大量杀伤的肿瘤细胞会引起患者体内产生大量的细胞因子，可能会造成病人发高烧等副作用，但通过药物能够减缓这一副作用。 一些免疫疗法药物已经在世界范围内被批准，还有更多的免疫疗法药物处于临床研究阶段。 由于免疫疗法与化学疗法的作用原理不同，所以其副作用也与相关的常规治疗方法的副作用不同。
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前面说了，绝大多数免疫治疗的副作用都是比较轻的，比如常见的有：轻度的疲劳感、食欲较差、轻度咳嗽、恶心等，这些在副反应分级里都属于 1 到 2 级，通常是在病人可以忍受的范围内，很多都是短暂的一过性副反应。 这是最常见的免疫相关副作用，1/3 患者都会遇到，但绝大多数都比较轻微，容易管理。 免疫检查点疗法就是通过共抑制或共刺激信号等一系列途径以调节T细胞活性来杀伤肿瘤细胞的治疗方法。 免疫检查点药物主要有两大类，一类是以PD-1为代表的抑制剂，另一类是激活剂，不过激活剂目前还处于临床研究阶段。 胰腺损伤也比较少，胰腺包括内分泌腺和外分泌腺，前面讲到的分泌胰岛素的胰岛就属于胰腺的内分泌腺，胰腺的外分泌腺体，专门分泌淀粉酶和脂肪酶。
- CAR-T疗法，即嵌合抗原受体T细胞疗法，是一种过继性的细胞治疗方法。
- 但是，这种组合也可能偏离预期方向：由于抗PD治疗可能使T细胞主要对病毒抗原而不是肿瘤抗原而导致结果偏离（Martínez-Usatorre等，2018，Chen等，2018）。
- 此外，对于所有分级的横纹肌肉瘤，与X线调强放疗的长期毒性反应发生率相比，质子治疗晚期副作用发生率较低。
- 罗格斯大学的研究首次在覆盖大脑的膜层脑膜中检测到这些细胞，它们在对抗疾病方面尚不完全清楚。
- 就近年来的临床报道来看，多种癌症患者在接受免疫治疗后会出现超进展（hyperprogressive disease），即病人在接受免疫治疗后，肿瘤生长速度不仅没有减慢，反而变得更快。
- 计算副作用分类时，研究人员统计了700多项副作用；因为副作用条目比较多，研究人员仅挑选了常见的副作用，用于meta分析（在一类联合用药中，至少有20%比例的临床试验，报告了该项副作用，才会纳入）。
- 但是免疫细胞有时候也会攻击错了对象，甚至攻击了病人的正常器官，从而出现一些副作用。
- 首先我们要知道的是，免疫细胞是我们身体的“防御部队”，通常来说，病菌、细菌这样的“外来侵略者”会被免疫细胞消灭掉。
在这些观察结果的背景下，如果B7-H1/PD-1途径是主要的免疫抑制机制之一，那么将局域疗法与与抗PD疗法结合，以中和肿瘤微环境中产生的免疫抑制机制，似乎是合理可行的。 免疫疗法的副作用 但是，这种组合也可能偏离预期方向：由于抗PD治疗可能使T细胞主要对病毒抗原而不是肿瘤抗原而导致结果偏离（Martínez-Usatorre等，2018，Chen等，2018）。 另一方面，局域疗法已显示出作为增加T细胞渗透到肿瘤中的有效方法。 最近发表的一些令人期待的结果，表明局部病毒疗法作为增加肿瘤内T细胞渗透的方法，与抗PD疗法具协同作用（Ribas等，2017）。 “增强癌症免疫疗法”的最具说明性的例子之一是使用IL-2。
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大多数服用针对EGFR的药物的人的面部和上半身都会出现皮疹。 但是有些人患有严重的皮疹，会导致严重的身体和美容不适。 在美国的一项研究中显示：免疫治疗中出现不良反应的患者长期生存期为40%-45%，高于未出现不良反应的患者组（20%） 。 免疫相关性毒副反应导致的肺炎，症状与普通肺炎相似，主要表现为上呼吸道感染、咳嗽（通常表现为持续性干咳）或呼吸困难。
近几年，CTLA-4 抗体与 PD-1 抗体的联合疗法被广泛研究，联合疗法比单药治疗效果更好，但是其毒性也增加了。 总体而言，与其他类型乳腺癌相比，三阴性乳腺癌肿瘤突变负荷水平较高、HLA下调可能性较高（更可能发生免疫逃逸）、PD-L1表达水平较高、癌细胞能量需求较高。 考虑到三阴性乳腺癌的异质性，如何在这部分患者中筛选出合适的亚组人群进行免疫治疗将显得十分重要。
免疫疗法的副作用: 免疫治疗副作用大盘点：这些副作用，与疗效密切相关！
通过靶向治疗快速裂解肿瘤细胞产生的急性炎症环境可能提高肿瘤免疫力。 如果是这种情况，靶向疗法和抗PD疗法的组合看起来是合理的，预期至少会产生累加效应。 然而，应谨慎选择靶向治疗，以避免影响TILs增殖和存活所需的内在代谢和激活途径。
但是采用传统放射治疗又可能会严重损伤患者的吞咽、语言、听力等重要功能，改善治疗后的生存质量。 而儿童是最脆弱和最容易受到传统辐射损伤的人，因神经系统发育尚不健全，传统X线放疗会造成患儿肝脏、肾脏、脊髓、骨骼等重要器官的放射性损伤，严重者甚至会影响儿童的发育。 初步研究发现，在小鼠结肠炎模型中，如果使用靶向CTLA-4和PD-1的免疫组合疗法，就会让症状出现恶化。 而如果在治疗同时使用TNF抑制剂，则可以缓解这一症状。 这些结果表明，免疫组合疗法产生的副作用，以及TNF抑制剂对副作用的缓解，在小鼠和人体中有着类似的作用机制。
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事实上化疗药物最主要的副作用之一就是白细胞的下降，所以很多化疗药物的确是抑制免疫系统的，很多早期化疗药物如环磷酰胺和甲氨蝶呤本身就作为免疫抑制剂用于免疫疾病的治疗。 免疫疗法的副作用 直接杀死免疫细胞只是抑制免疫系统的机理之一，还有其它方式可以影响免疫系统。 比如BCR-ABL激酶抑制剂格列卫（严格说靶向疗法不能算是化疗）可以通过抑制T细胞活化的关键酶LCK（也是一种激酶）而选择性抑制记忆T细胞分化，而抑制免疫系统。
相较于三阴性乳腺癌而言，HER2+以及ER+乳腺癌的免疫治疗前景尚不十分明朗。 而质子治疗可提供了更高的精确照射来摧毁癌细胞，使附近的健康组织免受有害辐射的影响，副作用更少。 对于儿童患者，更是在生存质量、智商保护方面显示出强大的优越性。
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免疫正常化的概念特别强调了这一重要性：鉴别出在肿瘤进展期间产生的特定免疫应答缺陷或功能障碍，从而开发出特异性校正这些缺陷以恢复天然抗肿瘤免疫能力的策略。 尽管免疫正常化策略的最终结果可能导致免疫应答升高，但应在有限范围内瞬时波动，并且理论上不应对正常器官/组织造成永久性损伤。 在免疫正常化疗法期间这种“受控的”免疫应答升高可能是由于在正常反馈调节下的免疫应答。
然而光子穿射人体组织后的剂量随入射深度的增加呈指数形式衰减，所以在利用光子放射治疗肿瘤时，肿瘤靶区组织及其周围的正常组织都会受到严重的损伤。 无论采用立体定向还是三维适形调强等方式，肿瘤细胞周围的正常组织细胞都会受到较高的辐射剂量，进而导致人体出现严重的并发症和后遗症。 不少病人反映用药之后有些皮肤瘙痒，或者原来就有的皮肤病加重了。 大部分病人的皮炎都不太重，也不影响用药，但是少部分病人会进展成严重的大疱性皮炎等严重并发症。 如果出现了皮炎的症状，需要告诉经治医生，避免副作用扩大。 目前患者主要问题是胸痛以及止疼药的不良反应：恶心呕吐：胸痛控制不好，考虑还是肿瘤进展导致，可以联合安罗替尼口服，或者如果患者身体能够耐受的话，考虑化疗联合免疫；止痛药可以加量，并联合加巴喷…
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发展非常急性或者成爆发性的，患者有胸闷、胸痛、活动时呼吸困难以及下肢水肿等临床症状，并在数天或1周-2周内迅速加重，甚至出现心源性休克或心脏骤停。 心内科大夫描述，免疫治疗刚开始使用的时候，对不良反应了解并不深入，有好几例心脏受损的患者去心内科就诊，当时他们并不了解这是免疫相关心肌损伤，就按照一般心肌炎治疗，患者预后非常差。 后来才慢慢有了治疗经验，他们一般先会询问患者有没有免疫治疗史，经过一系列检查确诊心脏损伤后，均需要立刻停用免疫检查点抑制剂治疗，尽早给予甲强龙每日1 g冲击治疗，非常大剂量的激素，持续3 d-5 d直到病情开始好转后减量。
驱动基因的研究带来一个很大的变化，那就是颠覆了过去对停药标准的认识。 “过去认为，病人用药之后，如果肿瘤增大，就说明药物没有效。 但现在认为，药应该一直用到不能耐受（毒性太大）或没有临床获益。 肿瘤的增大并不意味产生耐药，只有当病人出现了相关的临床症状，才认为没有临床获益。 免疫疗法的副作用 停药观念的转变，大大延长了用药时间，让更多的病人能够得到更大的获益。 免疫疗法的副作用 10%～20%的客观缓解率不够高，因此科学家一直在寻找“生物标志物”，来预测哪些患者更可能从免疫疗法中受益，目前已取得一些进展。
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单克隆抗体可以干扰这一过程，使免疫系统细胞可以不受控制地攻击癌细胞。 某些单克隆抗体药物阻止蛋白质与细胞的相互作用，而新血管的发育必须借助这种相互作用。 单克隆抗体是实验室生产的分子，旨在作为替代抗体，恢复、增强、修改或模仿免疫系统对不需要的细胞（如癌细胞）进行的攻击。
在使用免疫抑制剂早期，很多人的淀粉酶和脂肪酶有轻度的升高，但是很快都能恢复到正常。 有些患者仅仅有淀粉酶和脂肪酶的升高，没有任何症状，可以继续免疫治疗，查一下升高的原因，是否有转移等情况，密切监测淀粉酶和脂肪酶的变化。 如果有淀粉酶和脂肪酶升高，并且出现了腹痛、恶心、呕吐、血糖升高的症状，就得提高警惕了，可能出现了胰腺炎。
免疫疗法的副作用: 癌症免疫疗法副作用不容忽视，不仅要“治”，还要会“防”
但实际上后来知道，药物是成功的，因为这 10% 患者后来肿瘤又缩小。 靶向药物针对的往往是对肿瘤生长非常重要的蛋白，可以说是癌细胞生长的重要食粮。 靶向药物通过抑制这些蛋白活性，从而达到「饿死」癌细胞的目的。 最好的免疫系统，不是最强的免疫系统，而是最平衡的免疫系统。
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免疫检查点抑制剂（ICIs）包括主要包括CTLA-4，PD-1及其配体PD-L1的抑制剂。 免疫疗法的副作用 CTLA-4与PD-1是一类免疫反应的负调节蛋白，可以抑制机体的免疫以保护自身组织不被免疫系统杀伤。 在癌症的免疫治疗中，我们通过使用它们的抑制剂来加强机体的免疫反应，但这也会产生相应的免疫副作用。 细胞因子是由细胞分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质，其中有一些具有抗癌活性而被用于癌症的治疗，主要包括白细胞介素（IL），干扰素（IFN）等。 大剂量的白介素与干扰素可以抑制肿瘤的生长，并产生下游效应，激活T细胞，NK细胞的杀伤能力。 然而，这也会导致毛细血管的过度渗透而引起败血症样症状，严重则会导致多器官的衰竭。