应当注意的是，尽管越来越多的证据表明这些遗传因素作为ICB应答的生物标志物具有益处，但并未在所有患者中观察到TMB与ICB应答之间的关联（Snyder et al., 2014）。 进行这些分析所需的先进技术也限制了这些生物标志物在某些临床场景中的适用性。 值得振奋的是，近两年，我们国家的细胞免疫疗法已经在国际上至少处于第一梯队，尤其是CAR-T细胞，中国CAR-T细胞研究和临床治疗效果已经追上美国同行！ 全球CAR-T临床试验已达718项，其中美国以284项高居榜首，中国以228项位列第二，中国CAR-T研究已经处于世界领先水平。
目前，全球范围内最被关注的癌症免疫治疗方向包括以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂疗法、以CAR-T为代表的过继细胞免疫疗法，以及肿瘤新生抗原（Neoantigen）疫苗。 自2018年，百时美施贵宝（BMS）公司生产的PD-1抑制剂Opdivo (纳武单抗，简称“O 药”) 以及默沙东公司生产的PD-1单抗 Keytruda (派姆单抗，简称“K 药”) 相继在国内上市后，正式拉开了国内免疫治疗的序幕。 处于绝望的她，就在这时发现国家癌症研究所（NCI）正在测试一种全新的细胞免疫疗法，这是一种使用肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）来靶向实体瘤患者中的特定肿瘤细胞突变，包括结肠直肠癌，卵巢癌/子宫内膜癌，胶质母细胞瘤，胰腺癌和乳腺癌等的新型细胞免疫疗法。
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NK细胞占单个核外周血细胞的5%～20%，在表型上通过CD16或CD56的存在以及CD3和CD19的缺失来定义。 细胞免疫治疗 DC是已知功能最强的专业抗原提呈细胞，具有激活CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒性T细胞的能力。 DC按功能分为未成熟DC和成熟DC，未成熟DC在外来抗原刺激后，其表面标志物发生改变，形成成熟的DC。
根据日本厚生劳动省（MHLW）的说法，Kymriah将成为目前日本国内医保价格最高的药品。 上面两张图我们可以清晰看到，在手术切除的骨肉瘤小鼠模型中，B7-H3 CAR-T细胞也能有效的清除扩散到肺部的肿瘤细胞，大大延长生存期。 在髓母细胞瘤的小鼠中，B7-H3 CAR-T组小鼠的病灶几乎被完全清除，而对照组小鼠的肿瘤迅速进展扩散。 但是没想到的是，十年后，也就是2013年，她的癌症复发了，已经到了晚期、且是转移性的，癌症已转移到胸骨、胸壁、心包附近以及肝脏，并且医生告诉她，她属于乳腺癌中比较难治愈的HER2阴性类型，预期寿命可能是2至3年。 本报告前瞻性、适时性地对医疗器械行业的发展背景、供需情况、市场规模、竞争格局等行业现状进行分析，并结合多年来医疗器械行业发展轨迹及实践经验，对医疗器械行业未来… 尽管每年有新增癌症病例数，但总体癌症的发病率和死亡率是在走下坡路。
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比如，抗CTLA-4药物与正常组织表达的CTLA-4相结合，从而引发了补体介导的细胞杀伤作用，这是垂体功能出现障碍的机制（Iwama et al., 2014）。 浸润于肿瘤微环境的其它天然免疫细胞，如NK细胞、中性粒细胞和DCs，可进一步影响抗肿瘤免疫反应。 肿瘤浸润的中性粒细胞显示出促肿瘤和抗肿瘤表型（Shaul and Fridlender., 2018）。 肿瘤微环境通常影响DCs不成熟的表型，这些表型不能有效地通过抗原呈递激活T细胞，并通过扩增Tregs进一步促进免疫抑制微环境（Muenst et al.，2016）。 相反地，传统的I型DCs（CDC1s）可以有效地激活肿瘤引流淋巴结和肿瘤内的CD8+T细胞（Roberts et al., 2016），为在肿瘤微环境中增加这些细胞以改善对ICB的应答提供了治疗的基本原理。 与此一致，NK细胞已被证明通过分泌CCL5和XCL1趋化因子增加cDC1肿瘤浸润（Bottcher et al., 2018），并建议通过靶向这些趋化因子通路作为改善对ICB应答的潜在策略。
- 肿瘤浸润的中性粒细胞显示出促肿瘤和抗肿瘤表型（Shaul and Fridlender., 2018）。
- 越来越多的证据表明肠道和肿瘤微生物群、压力和饮食在肿瘤免疫和ICB应答中发挥作用 （Helmink et al., 2020） ，由此为新兴辅助疗法奠定了基础。
- 在临床前研究中，vimseltinib在体外和体内持久地抑制CSF1R活性，消耗巨噬细胞和其他依赖CSF1R的细胞，并导致在小鼠癌症模型中抑制肿瘤生长和骨退化。
- CIK与免疫学或基因工程方法的结合已经被用来改善CIK的效果（图1），如CIK联合嵌合抗原受体（CAR），即CAR-CIK；CIK联合DC，即DC-CIK；CIK细胞联合纳米材料；未来CIK细胞的应用将具有良好的治疗前景。
- 抗击新冠疫情期间，干细胞疗法作为新的临床治疗方法，便取得了良好的效果，尤其对于肺部受损的康复作用极为显著。
即使是生存期仅仅几个月的晚期癌症患者也可以完全根除，在某些情况下强烈响应持续数月甚至数年。 自2017 年以后里程碑式的产品接连获批，CGT在商业化上持续取得突破性进展，销售亮眼，增长强劲。 其中CAR-T作为最成熟也是发展最快的细胞疗法，成为国内企业竞相角逐的赛道。 2021年复星凯特与药明巨诺两款产品相继获批，2022年传奇生物BCMA CAR-T疗法也成功“出海“。 综上，该研究发现长期的酸性微环境暴露能够重编程T细胞内的甲硫氨酸代谢和表观遗传图谱，从而维持了T细胞的干性表型。 该研究揭示了酸性微环境在T细胞抗肿瘤免疫反应中扮演的新角色，为进一步理解酸性肿瘤微环境与T细胞功能分化之间的联系提供了更深入的认识和思考。
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由于磷酸酯酶与张力蛋白同源物（PTEN）缺失导致的PI3K激活与黑色素瘤对PD-1抗体的较差应答相关，其可通过抑制PI3Kβ来逆转。 PTEN缺失降低了肿瘤中CD8+T细胞的数量和细胞毒性，也促进了对T细胞诱导的肿瘤凋亡的抵抗（Peng et al., 2016）。 除了CAR-T，2019年5月，Rosenberg团队研发的最新的免疫疗法肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗方法LN-145被FDA授予为突破性的治疗指定，距离上市也仅是时间问题，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。 以后随着免疫学，细胞生物学，分子生物学的发展，新的治疗方法不断涌现，其中单克隆抗体治疗已经成为肿瘤内科治疗的主要手段，而细胞免疫治疗方面也带来了新的希望和突破，特别是2010年，美国FDA批准了全球首个治疗性的树突细胞疫苗，用于前列腺癌的治疗。
2017年8月，吉利德以119亿美元收购Kite Pharma(凯特)。 2018年1月，新基以90亿美元收购了Juno Therapeutics(巨诺)。 这两笔高值交易有力地体现了细胞疗法在临床疗效和改善现有治疗模式方面所受到的认可。 TIL的过继细胞疗法利用内源性TIL，从手术切除的肿瘤分选出淋巴细胞，体外扩增，然后重新注入患者体内。 截至2020年上半年，Clinicaltrial.gov显示，γδT细胞的临床研究共18项。 主要研究的是多药结核病、乙型肝炎、非霍奇金淋巴瘤、复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、白血病、淋巴瘤等。
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该方法是向肿瘤患者回输体外诱导培养的NK细胞，在机体中直接或间接杀伤肿瘤细胞，从而达到肿瘤治疗的目的。 NK细胞在机体免疫监视和早期抗感染免疫过程中起重要作用，是抗瘤免疫的第一线细胞。 与T细胞不同，NK细胞以MHC不受限制的方式识别靶点，这些细胞对肿瘤细胞表现出很强的细胞毒活性，而不需要事先的致敏或免疫，并产生大量的细胞因子，导致随后的过继免疫系统的激活。
此外，个体的irAEs所导致的自身免疫疾病的偶尔发生表明，在某些情况下，个体的irAEs代表临床上无症状的自身免疫疾病或被正常免疫抑制机制控制的自身免疫疾病。 然而，在临床前模型中，ICB治疗没有导致严重性的自身免疫性病理（Leach et al., 1996; Rowshanravan et al., 2018）。 此外，在累及器官的病理学发现、其它临床发现、或与各自自身免疫现象相关的人口统计学因素中没有发现与自身免疫相关的irAEs的共同特征（June et al., 2017; Shah et al.，2020）。 此外，一些有明确自身免疫性疾病的患者可以从ICB治疗中获益而没有发生疾病恶化（Boland et al., 2020）。
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20世纪80年代中期，Rosenberg等人利用LAK/IL2治疗那些其他方法治疗无效的晚期转移性肿瘤患者获得成功，人们开始对生物细胞免疫治疗给予希望。 细胞免疫治疗 NK细胞全名自然杀伤细胞（Natural Killer cell，NK），在核心的细胞军团中与T、B细胞并列的第三类群淋巴细胞。 需要从脐带血库中存储的脐带血中分离出NK细胞，并对它们进行基因工程改造，引入可识别癌细胞表面靶标的CAR。 细胞免疫治疗 刚刚提到的TIL和TCR治疗只能在当免疫细胞识别癌细胞的表面抗原时，才能消除癌细胞。 而CAR的主要优势在于，即使不通过MHC将抗原呈递到表面，它们也能与癌细胞结合，这会使更多的癌细胞容易受到攻击。
免疫细胞治疗经过长足的发展，已经在多种肿瘤的治疗上发挥了很好的疗效，给人们带来了曙光。 TIL的过继细胞疗法在过去的10年里作为抗癌治疗越来越受到人们的关注。 细胞免疫治疗 即T细胞从自体新鲜肿瘤组织中分离获取，经体外活化和广泛扩增后回输到患者体内（图4）。 最终成熟的TIL细胞制品由CD8+和CD4+T细胞以高度可变的比率，以及占比非常小的γδT细胞组成。 传统上，TIL治疗的疗效主要归因于CD8+T细胞；然而，新的研究表明，在TIL制剂中也可以识别出肿瘤反应性CD4+T细胞。
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IrAEs 影响的系统范围、严重程度、发生的时间在不同药物之间都会发生变化，尤其是在抗CTLA-4药物和抗PD-1/PD-L1药物及其组合之间（Pauken et al., 2019; Postow et al., 2018）。 所有治疗irAEs成功的案例均依赖于对病理学的早期认知及多学科专家团队共同探讨的积极有效的治疗方案（Haanen et al., 2018; Puzanov et al., 2017; Thompson, 2018）。 在纵向评估经纳武利尤单抗 （PD-1抗体） 治疗过程中的肿瘤遗传特征时发现，由于产生新生抗原的突变（而不是同义突变）减少，应答者的突变负荷降低 （Riaz et al., 2017）。 对抗PD-1治疗的良好应答与肿瘤进化景观的重塑有关，包括一些克隆群体在治疗中无法检测到，而T细胞克隆却增加 （Riaz et al., 2017）。 在ICB治疗过程中，肿瘤与免疫微环境的相互进化及共同进化不仅可阐释对ICB的耐药机制，还可用于开发预测疗效的策略。
Bennouna等报告了6名（60%）接受γδT细胞治疗的转移性肾癌患者的病情稳定（SD）。 Mattarollo等展示了使用Vγ9Vδ2T细胞、化疗药物、双膦酸盐和唑来膦酸盐对实体瘤衍生细胞具有高水平的细胞毒性。 Carding等进一步证明了γδT细胞作为关键的早期反应者和细胞因子产生者的作用。
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不过有研究发现，持续外源性补充细胞因子，可能会导致NK细胞的“细胞因子成瘾性”，不利于维持抗肿瘤活性。 目前关注度较高的方法，是通过对NK细胞的基因进行改造，使其具备自分泌特定细胞因子的能力，这样不仅能激活NK细胞自身，还可能影响肿瘤微环境中其它类型的免疫细胞，来个一石多鸟。 临床上把驱动基因阴性的病人分成三种类型，每一种都有不同免疫治疗组合方法。 联合用药成为大癌种治疗的趋势，但用到多种药物，意味着药物副作用可能更大。 细胞免疫治疗 目前在研细胞免疫疗法的靶点较少，主要集中在CD19，潜在治疗血液肿瘤。 实体瘤的相关靶点，如HER2、GPC3、GD2等都是肿瘤相关抗原，在正常细胞上也有表达。
这些持久的反应主要见于在早期达到CR的患者，而且出现反应的机会似乎不受先前系统治疗进展的影响。 TIL治疗黑色素瘤的令人鼓舞的结果刺激了世界各地的中心进行研究，以重现和优化这种治疗方法。 据不完全统计，全世界目前有20余项关于PD-1联合TIL治疗黑色素瘤的临床研究，以寻求TIL的治疗效果。
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在一项I期临床研究中，vimseltinib治疗可调节CSF1R抑制的生物标志物，并降低TGCT患者的肿瘤负担。 2016年，美国3名复发/难治性ALL患者在JunoTherapeutics(巨诺)关于JCAR015的II期临床试验中死亡，促使美国FDA发布了有关细胞和基因疗法产品开发和审批流程的5项综合性法规。 此外，Kite Pharma的KTE-C19(即2020年获批的Tecartus)和Cellectis的UCART123都出现过患者在治疗过程中死亡的事件。 目前已获批的3款CAR-T疗法在临床试验中显示了突出的疗效，但是安全性问题也比较突出(图表9)。 这3款疗法的标签中都被FDA加上了黑框警告，包括细胞因子释放综合征和神经毒性，此外不良反应还有过敏反应、严重感染、延长的血细胞减少、丙球蛋白减少、继发性恶性肿瘤，以及影响驾驶和操作机器。 外周血中免疫信号的变化因检测相对容易，可能是具有吸引力的生物标志物。
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然而，在接受CTLA-4治疗后早期TILs的水平可以在黑色素瘤患者中预测有效应答（Chen et al., 2016）。 因此，对于CTLA-4抑制剂来说，治疗后早期的组织活检可能发现重要的生物标志物。 国际免疫肿瘤学生物标记物工作组已做出大量努力使TILs评估的组织学方法标准化，以进一步提高该潜在生物标记物的可靠性和再现性（Hendry et al., 2017）。 虽然基于γδT细胞的免疫疗法有值得开发的优势，但目前仍存在一定的问题急需解决，如免疫治疗可能会引起明显的不良反应；活化的γδT细胞会产生促炎细胞因子，可能会引起严重的不良反应等。
细胞免疫治疗: 健康要闻
据悉，这是CAR-T细胞与酪氨酸激酶抑制剂联合治疗后报告的首个完全缓解病例。 临床结果表明，GPC3 CAR-T细胞与索拉非尼的联合治疗，可能成为治疗GPC3表达阳性的晚期肝细胞癌患者的一种有前景的疗法。 在此基础上，为了增强对癌细胞的感应，使T细胞大量扩增，该研究中还设计了一种纳米颗粒RNA疫苗——CARVac，这是一种独特的CAR-T细胞扩增mRNA疫苗。 CARVac能够选择性地让淋巴结中的抗原呈递细胞表达CAR-T细胞靶向的抗原，从而在患者体内激发CAR-T细胞的扩增。
细胞免疫治疗在欧洲和美国按照药品来管理；在少数国家和地区实行双轨制管理；而我国目前还未确定这类治疗技术是按药品还是技术来管理，未来可能会实行分类管理的办法。 对我们免疫更能进行系统的检测，可以针对不同的患者，制定出个性化的治疗方案，避免无效治疗、减轻治疗的副作用。 进一步研究发现，狡诈的肿瘤细胞进化出了可以抑制我们免疫细胞的功能，当我们的免疫细胞接触到这些肿瘤细胞时，它的免疫功能就被抑制，失去了抗肿瘤的能力。 为了使T细胞能够更精准的识别肿瘤细胞，人们又想到了通过基因工程给T细胞装上可以识别肿瘤细胞的“导航”（一种可以识别“肿瘤细胞表面特异抗原”的受体蛋白）。 不过，这种疗法却是通过2016年“魏则西事件”走进大众的视野的。 这次事件反映了国内医院外包科室与癌症治疗的乱象，也为国内细胞免疫治疗的发展造成了沉重的打击。