2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）注射液”（简称：CAR-NK注射液）的临床试验申请。 近两年来，除了上述T细胞疗法备受万众瞩目外，另外一种新的癌症细胞疗法——自然杀伤（NK）细胞疗法也逐渐受到关注。 研究人员说，NK细胞作为一种细胞抗癌疗法更具潜力，它可能会更安全、更便宜、更快速。 这项研究证实，MCTL联合特瑞普利单抗的疗效令人鼓舞，且患者耐受性良好，可作为晚期非小细胞肺癌的二线治疗。
XO产生的ROS诱导肿瘤细胞的氧化损伤和死亡，最终导致肿瘤清除。 缺乏功能性激活FcgRs（Fcer1g-/-）的小鼠体内肿瘤清除率降低（图2G），而中性粒细胞募集和CD11b上调仍保持不变。 我们研究了树突状细胞介导的效应T细胞启动的机制，重点是这些相互作用细胞表达的CD5的作用。 我们分析了人皮肤引流淋巴结的骨髓室，发现与未受累组织中的相同群体相比，受人黑色素瘤影响的淋巴结中DC2隔室内CD5 DC群体的频率降低。 因此， CD5 表达以及 CD5 细胞免疫疗法治疗癌症 DC 基因标记与包括黑色素瘤在内的多种癌症患者的更高生存率和无复发生存率相关。
细胞免疫疗法治疗癌症: 肿瘤免疫治疗
在抗PD-L1抑制剂耐药的前列腺癌模型中，外泌体PD-L1抑制CD8+T细胞活性，诱导引流淋巴结中的T细胞耗竭，并促进肿瘤生长（Poggio et al.，2019）。 在接受抗PD-1治疗的癌症患者中，未受益于该治疗的患者治疗前循环外泌体PD-L1水平较高，反映了外泌体PD-L1在肿瘤免疫中的作用及其与T细胞耗竭的潜在关联（Chen et al., 2018）。 循环PD-L1+EVs水平可以反映肿瘤和免疫系统之间的动态互作，可能成为有前景的预测ICB应答的生物标志物。 将供体来源为同种异体或自体的NK细胞用于治疗血液系统恶性肿瘤，如AML，其安全性和有效性已经得到充分证明。
为了进一步改善免疫治疗结果，需要更好地了解免疫景观和肿瘤微环境（TME）。 在这种情况下，树突状细胞（DC）是一种功能多样化的抗原呈递细胞系统，通过诱导从头CD8细胞毒性和CD4辅助性T细胞对抗癌症特异性抗原，在ICB治疗期间引发抗肿瘤反应中起着重要作用。 然而， 对于驱动有效T细胞免疫至关重要的特定DC特征以及组织中的亚群组成如何影响对治疗的反应仍未解决。 最初的临床前研究表明，用抗体阻断CTLA-4可以产生增强和持久的抗肿瘤免疫反应以及具有免疫原性的肿瘤的消退（Leach et al., 1996; van Elsas et al., 1999）。 当晚期黑色素瘤患者没有其它更好的治疗选择用以增加生存期时，伊匹木单抗被使用并发现其与长期生存率相关（1年和2年生存率分别为45.6%和23.5%）。 出乎意料的是，在高达60%的患者中观察到了与伊匹木单抗治疗相关的免疫相关不良事件（irAEs）（Hodi et al., 2010）；这说明现有的临床前模型在预测患者irAEs发生率方面存在局限性。
细胞免疫疗法治疗癌症: 细胞疗法系列—NK细胞篇01
该研究报道了一种基于代谢-点击化学偶联技术构建的免疫磁珠工程化CAR-T活细胞微纳机器人 （CAR-T cell Robots） 。 磁珠表面工程化的CAR-T细胞机器人展示了精准、可控的逆流和避障运动特性，并在磁场程序引导下保持特定路线。 细胞免疫疗法治疗癌症 细胞免疫疗法治疗癌症 此外，磁珠与细胞形成的不对称结构使CAR-T细胞机器人表现出独特的声学操控特性，并在“磁-声”序贯驱动下主动迁移并浸润到人工肿瘤模型。 国家药监局药品审评中心于2021年12月11日批准了我国研制的靶向间皮素嵌合抗原受体NK细胞治疗晚期上皮性卵巢癌（Mesothelin MSLN, CAR-NK细胞）注射液（以下简称CAR-NKL注射液）临床试验申请。
尽管如此，目前已有的临床证据足以证明生物标记物在疗效预测方面的潜力，在治疗前进行相关生物标记物的检测，有助于更好的实现精准治疗从而选择最为适合的治疗方案。 PD-1/PD-L1抑制剂能够特异性地和肿瘤细胞上的PD-L1结合来抑制其表达，从而能够使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能，从而实现通过自身免疫系统达到抗癌作用。 我们看到初期显示了应答病例，有一半都因为后来连续给PD-1而丧失应答转为超进展。 实际上把PD-1的间隔拉开到一个月以上不会丧失获益的比例，反而有可能避免因为过度免疫清除而丧失应答。 我们看到过给一次PD-1应答超过10个月的情况，甚至一次PD-1治疗后肿瘤稳定4年的情况。
细胞免疫疗法治疗癌症: 疾病控制率达71.4%！NK细胞疗法对抗肝癌杀伤力强劲！
2019年美国癌症协会发布的数据显示，美国胰腺癌新发病例数男性位居第十位、女性位居第九位，死亡率位居恶性肿瘤第三位。 要知道，胰腺癌是一种高度恶性的消化系统肿瘤，预后非常差，5年生存率不到百分之五，也被称作“癌中之王”。 主要是皮疹，其他反应无法跟CRS区分，对于呼吸困难，水肿，血压下降等症状临床会归于CRS反应。 4.扩增CAR-T细胞：在体外培养以大量扩增CAR-T细胞。 细胞免疫疗法治疗癌症 一般一个病人需要几千万，乃至几亿个CAR-T细胞，体重越大，需要细胞越多。 所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%；所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。
免疫治疗虽然不是一种全能的癌症治疗的方案，但是它的出现给癌症治疗这个领域指出了一条新的可以选择的道路。 细胞免疫疗法治疗癌症 并且免疫治疗确实是能够改善一些癌症的预后以及一些老治疗方案达不到的效果，因此还是值得肯定的。 免疫治疗的发展十分迅猛，在专家医生的眼中，它还有很大的潜力等待发掘，可能会在不久的将来成为我们人类对抗癌症的一大重要方式。 相较于放化疗等较强人为干预方式，这种免疫治疗产生的效果有时候会耗费更长的时间。
细胞免疫疗法治疗癌症: 疫苗
手术、传统化疗、放射治疗等传统治疗方法在癌症治疗中一直起着主导作用，然而这些疗法的效果较为局限， 尤其是晚期患者很难从这些治疗中长期获益，也无法从根本上解决或改变其生存质量。 免疫治疗为肿瘤的治疗带来了新的契机和希望，其中 免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、肿瘤疫苗、免疫调节剂、过继细胞治疗等 显著改善了肿瘤患者的预后，部分晚期肿瘤患者获得了长期生存。 近两年来，众多细胞免疫疗法纷纷崛起，发展迅猛，无疑掀起了一场癌症治疗的热潮。
它具有天然的抑癌效果，在预后效果更好的癌症患者体内发现，他们的肿瘤组织中会更大程度的聚集γ-δT细胞。 Γ-δT细胞的独特性在于它的TCR识别不受MHC的限制，可以直接识别未处理的抗原，比如其对焦磷酸盐的识别。 因为焦磷酸盐在许多肿瘤细胞中过度产生，γ-δT细胞可以引发MHC非限制性的肿瘤细胞杀伤。
细胞免疫疗法治疗癌症: 细胞因子疗法
传统的NK细胞，全名自然杀伤细胞（natrual killer cell,NK）它是先天性免疫系统的核心组成部分，也是人体免疫力的第一道防线，是对抗癌细胞和病毒最强、最有效的免疫细胞。 生物标记物也可用于预测或监视肿瘤复发，目前在乳腺癌领域已经有较成熟的应用，可用于预测乳腺癌10年内的复发风险。 （3） CIK细胞是外周血单个核细胞经抗CD3单克隆抗体，以及IL-2、IFN-y、和IL-1α等细胞因子体外诱导分化获得的NK样T细胞，呈CD3、CD56表型，既具有非MHC限制性特点，又有T淋巴细胞抗肿瘤活。
用由TNF、抗CD40和肿瘤绑定抗体组成的全三组分治疗（以下称为中性粒细胞活化治疗）处理的小鼠表现出中性粒细胞向肿瘤的快速募集（图1B和1C），中性粒细胞在血液中以类似的动力学膨胀（图1D）。 对单个治疗组分影响的评估表明，中性粒细胞向肿瘤的募集主要由TNF诱导（图1F）。 尽管TNF诱导血液中中性粒细胞频率短暂增加（图1G），但抗CD40诱导血液中的中性粒细胞大量持续扩张（图1H）。 直接脑部注射CAR-T细胞治愈胶质瘤 一位患有致命脑癌并已经发生脊椎扩散的癌症病人竟然在接受了免疫疗法之后痊愈。 故事的主角，50岁的脑癌患者Richard Grady所接受的免疫治疗技术目前已经帮助一些诸如白血病的血癌患者脱离生命危险。
细胞免疫疗法治疗癌症: 研究数据格外亮眼！
近日，一种新型免疫细胞疗法在业界引起轰动，NEJM 上发表了新型免疫疗法 TCR-T ，在胰腺癌的治疗中取得有效进展，患者肿 瘤病灶消失72%。 四十多年前，NK细胞被鉴定为淋巴细胞，具有天然杀伤肿瘤细胞的能力，无需预先激致敏。 NK细胞可以通过释放包含颗粒酶和穿孔素的细胞毒性颗粒以及通过死亡受体介导的途径（例如FasL / Fas）来触发靶细胞死亡。 NK细胞还通过分泌趋化因子和细胞因子（例如RANTES和IFN-γ）发挥免疫调节功能。
- 一项回顾性研究比较厄洛替尼联合化疗与单独化疗对TKI耐药NSCLC患者的疗效，发现联合组的ORR是化疗组的两倍多(41% vs 18%)，但两组间的中位PFS没有统计学差异。
- 抑制性检查点分子如PD-L1在这些细胞上的表达进一步增强了它们的免疫抑制作用（Gordon et al., 2017）。
- 而一旦到了癌症终末期，自身的免疫机能过低，免疫治疗起效慢，往往治疗效果不佳。
- 使用1μg TNF+100μg抗CD40+100μg抗gp75的肿瘤内治疗诱导B16黑色素瘤的持久清除（图1A）。
- 经历过严重或复发性irAEs的患者通常不会再次使用ICB治疗（Pollack et al., 2018; Santini et al., 2018），这是评估毒副作用和总生存期相关性时的另一个干扰因素。
日本免疫疗法针对的是癌症患者自身的免疫系统，激活更强的免疫反应。 免疫治疗通常需要更多的时间才能产生效果，但在治疗结束后，这些效果可能会持续很长时间。 日本成熟先进的免疫疗法与国内不同，既可以单独使用治疗癌症，也可以和其它疗法如化疗等联合使用。 其中，日本免疫治疗在这15种癌种中的效果尤为显著：肺癌、肝癌、大肠癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、肾癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤、前列腺癌、甲状腺癌、脑肿瘤、尿管癌、食道癌、与平滑肌肉瘤（排名不分先后）。 细胞免疫疗法治疗癌症 免疫细胞治疗需要修复和重新构筑体内的免疫系统，通常来说需要花费一定的时间。
细胞免疫疗法治疗癌症: 癌症的免疫疗法
胰腺癌患者的长期生存与肿瘤微生物群的α多样性增加及肿瘤内特定的微生物群存在相关 （Riquelme et al.，2019）。 然而，肿瘤内微生物可以改变肿瘤免疫微环境；肿瘤相关的微生物与浸润的免疫细胞减少及重塑的更具免疫抑制的微环境有关（Helmink et al., 2019）。 通过分析人类的样本，发现在接受免疫治疗的黑色素瘤患者中，应答者和无应答者之间的肿瘤微生物群组成存在差异 （Nejman et al., 2020）。 细胞内细菌产生的多肽可以被肿瘤细胞通过人类白细胞抗原 （HLA）-I和-II呈递在细胞表面，并被肿瘤浸润性T细胞识别；这是肿瘤内细菌直接影响抗肿瘤免疫反应的一种潜在机制 细胞免疫疗法治疗癌症 （Kalaora et al., 2021）。 目前，多种基于多肽的癌症疫苗已被用于治疗多种癌症，包括肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、食管癌、头颈部鳞状细胞癌。 临床试验中的基于肽的癌症疫苗通常包含多个靶点或表位，以激活识别不同靶点的T细胞，从而最大限度地减少因抗原丢失导致的肿瘤免疫逃逸。
