因此我們可以理解小細胞肺癌多為中央型，發生在大支氣管，這種腫瘤因為基因不穩定而非常惡性，生長速度很快，治療後很容易產生抗藥性。 另外，老菸槍除了用低劑量電腦斷層進行篩檢外，也可以考慮用螢光支氣管鏡早期診斷。 螢光支氣管鏡能夠看出一般可見光看不出來的早期癌病變，像照妖鏡般提高早期診斷率，輔助低劑量電腦斷層在中央型肺癌篩檢的不足之處。 随着人类TIME类型的逐渐完善，应将这些临床观察应用于小鼠模型上。 经皮下注射数千种高度恶性肿瘤细胞而形成的异位小鼠模型对于无数药物的临床疗效的检测具有重要的意义。 癌免疫 此外，虽然基因工程的小鼠肿瘤模型在某些自发性肿瘤面前仍有些不足之处，但它推动了肿瘤免疫学研究朝着重新思考人体疾病的发展过程迈进。
- 這種治療不需要基因檢測，可與化學治療合併使用，可增加將近四個月的存活期。
- 刘强教授还展示了基于该方案的改良版，甚至让一些晚期三阴乳腺癌患者的脑转移、肺转移或肝转移完全消失，给这些患者重新带来了生的希望。
- 人类的正常细胞具有能够发现并修复DNA复制和重组时产生的碱基错配的能力，这种重要功能就是今天要介绍的主角之一，错配修复（mismatch repair; MMR）。
- 免疫电镜观察显示，CD15 抗原主要分布于大肠癌细胞浆的界膜、内质网、高尔基体及近细胞核膜处，CD15 可能是通过对所结合的铺基构型改变影响和参与肿瘤的形成和转移过程。
- 虽然这些研究均强调了肿瘤信号通路相关突变与ICB耐药有关，但需注意，肿瘤细胞的信号通路极其复杂，存在重叠和相反的通路。
- 目前已提出的一些潜在机制有助于解释一些患者在免疫检查点抑制剂治疗中遭受到的毒副作用。
不幸的是，发生过irAEs的患者未来对免疫治疗的选择非常受限，这最终会影响他们的预后。 尽管一些数据表明，在irAEs发生和解决后，一些患者可以成功地再次使用ICB（特别是抗PD-1/PD-L1），但这并不普遍。 经历过严重或复发性irAEs的患者通常不会再次使用ICB治疗（Pollack et al., 2018; Santini et al., 2018），这是评估毒副作用和总生存期相关性时的另一个干扰因素。 已有研究表明，患者产生强力的全身性免疫反应是癌症免疫疗法成功的先决条件 （Chen and Mellman., 2017; Spitzer et al., 2017）。 通过预测患者呈现各种新生抗原的能力，计算机建模已被用于描述整体的肿瘤免疫“适应性”（quksza et al., 2017）。
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肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，其中固有免疫和适应性免疫细胞、基质细胞、癌细胞及其相互作用，构成精细的调节网络，共同决定癌症的发生和发展。 虽然T细胞是当前肿瘤免疫研究的重点细胞类型，其他类型的免疫细胞亦可通过调控作用或与T细胞互作，影响免疫治疗效果。 癌免疫 通过系统刻画免疫细胞的比例组成及动态变化，研究人员发现B细胞尤其是滤泡B细胞，显著富集在响应患者的肿瘤微环境中，且其在免疫治疗后显著增加。
虽然免疫检查点抑制剂（ICB）在癌症治疗方面已取得了前所未有的进展，但仅有一部分患者对其能响应，并且可能导致治疗中止的免疫相关不良事件（irAEs）也是一个棘手的问题。 癌免疫 因而，亟需深入了解影响ICB应答和毒副作用的患者内在和外在影响因素。 在过去十年，我们对影响肿瘤患者的内在因素（如宿主基因组、表观基因组和免疫）的理解有了很大的进步，对这些因素以及肿瘤和免疫协同进化有了更深入的了解。 此外，我们也开始了解急性暴露和累积性暴露（即暴露组） 对患者生理和治疗反应的影响（包括内在和外在）。 总体来说，这些是当下反应ICB疗效、耐药性及毒副作用的标志性特征，建立在这些特征上为患者寻求临床获益是非常有必要的。
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M1型巨噬细胞典型地表达促炎症细胞因子并促进抗肿瘤免疫反应，而M2型巨噬细胞的特点是表达抗炎性细胞因子和趋化因子，抑制CD8+T细胞活化，促进Tregs的募集，并有助于肿瘤免疫逃逸（Xue et al., 2014）。 抑制性检查点分子如PD-L1在这些细胞上的表达进一步增强了它们的免疫抑制作用（Gordon et al., 2017）。 一些研究已证明通过抑制M2型TAMs的活性并调节巨噬细胞向M1型极化可以增强对ICB的应答（Rodell et al., 2018; Zhu et al., 2019）。 各类型的先天性和适应性免疫细胞存在于肿瘤微环境或渗入肿瘤微环境中。 这些免疫细胞和肿瘤细胞之间的动态互作决定了肿瘤的免疫状态，并能促进或抑制肿瘤对ICB的应答。 肿瘤免疫特征可分为“冷”或“热”肿瘤，或更精准地分为“免疫炎症型”、“免疫豁免型”或“免疫沙漠型”肿瘤（Chen and Mellman, 2017）。
B细胞在大部分胃癌的TLSs中发现，它们与更好的临床结果相关。 肿瘤内CD8+T细胞和CD20+B细胞的同时发生与转移性黑色素瘤延长生存相关，独立于其他临床变量。 需要在组织学切片中单独识别MDSCs，阻碍了对肿瘤浸润性MDSCs的评估；现在它们的预后价值是使用癌症患者的外周血中进行评估。 在各种实体肿瘤中，外周血MDSC数量与肿瘤分期之间的正相关已被证实，包括CRC、NSCLC、HCC、黑色素瘤、甲状腺癌和膀胱癌。
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此类靶向治疗策略可能包括T细胞和B细胞活性和转运的调节剂、先天免疫组分、循环细胞因子、免疫相关信号通路和共生微生物群 （Esfahani et al., 2020）。 另一种有趣的可能预防irAEs的策略是通过改善现有的免疫疗法的特异性来限制它们的脱靶效应。 更具特异性的免疫疗法的一种潜在方法是使用双特异性和三特异性抗体（即，同时结合两个或三个不同实体的合成抗体分子），基于T细胞的双特异性抗体“桥接”T细胞与肿瘤细胞，以促进更多局部T细胞激活 （Labrijn et al., 2019）。 然而，这只是许多双特异性抗体配置中的一种，实际上，该技术独特的组合及新应用的潜力几乎是无限的 （Labrijn et 癌免疫 al., 2019）。 比如，激活OX40和CD137，二者均为肿瘤坏死因子（TNF）超家族共刺激受体，能导致T细胞活化、增殖和存活；单独靶向或抑制OX40或CD137的单克隆抗体不但疗效不佳，而且可能促进肝脏毒性。
- 在上世纪30年代，免疫组织化学（Immunohistochemistry，简称IHC）的原理就已经为人所知，但直到1942年，第一个IHC研究成果才正式发表。
- 虽然这些研究表明高TMB在肿瘤对ICB的应答中起主要作用，但其与ICB应答之间的关系十分微妙。
- 免疫療法的副作用來自被激活的免疫系統，由輕微的炎症、類似流感的症狀，到較嚴重類似自身免疫性疾病（Autoimmune disorder）的副作用都有機會出現。
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- 坊間一直流傳雞蛋若吃太多的話，會導致膽固醇飆高，並影響身體健康。
- 更好地理解这些因素的潜在机制，以及发现和全面验证可采取的方法，是开发和成功应用这些新兴策略的先决条件。
宿主内在因子在ICB响应中的作用，包括肿瘤遗传和肿瘤微环境的免疫和非免疫组分，已经被广泛研究并且目前仍在积极研究中。 癌免疫 然而，为了充分阐明这些机制，必须考虑到各种因素，包括微生物菌群、宿主全身因素以及所处环境（暴露组），它们对ICB的疗效和毒副作用均具有显著影响。 未来的研究有必要了解这些因素的个体和集体作用，并将有助于开发新的诊断、预后和治疗策略，以解决目前与ICB相关的局限性，改善癌症患者的预后。
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CD44s 主要作为透明质酸受体，结合透明质酸后影响肿瘤的生长和转移。 众所周知，类癌和胰腺的胰岛细胞肿瘤具有相相似的形态学特征，仅在形态学上区分这两种肿瘤几乎是不可能的。 Villin 在这种情况下特别有用，因为据文献报道在 85% 的胃肠道类癌病例中有 villin 的表达，但在胰岛细胞肿瘤上未见阳性表达报道。 其他 villin 免疫组化染色通常为阴性表达的肿瘤还有：如卵巢浆液性癌、尿道移行细胞癌和前列腺癌。 间皮瘤也经常为 villin 阴性表达，因此在一些情况下 villin 还可以作为鉴别间皮瘤和腺癌使用抗体的一种。
在滤泡性淋巴瘤和结直肠癌中，TME将TAMs形成为M1样的促炎表型，这可能解释了观察到的预后差异。 Meta-analysis肿瘤胰岛中M1 TAMs的高密度预示着OS的延长，而浸润肿瘤间质的M2 TAMs的高密度与惨淡的预后期相关。 总体而言，巨噬细胞M1和M2的预测价值还是很高的，但是因为可塑性，M1和M2分型有时候不是很充分，且对于肿瘤局部驻留的巨噬细胞研究也不够充分。
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促肿瘤通常主要由N2 TANs参与，而N1 TANs主要起抗肿瘤作用。 当然N1和N2还是会有重叠，不是绝对的概念，二者之间有可塑性，在一定的环境下会相互转换。 关于Th17细胞的作用也存在明显的争议，与不良预后相关的癌症有结直肠癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和肝细胞癌，与生存生存率改善相关的有食管癌、胃癌、卵巢癌和宫颈癌等。 小細胞肺癌很容易有腦部轉移，且化學治療對腦轉移不若其他部位的效果好。
随着对免疫与免疫和免疫与肿瘤的相互作用的深入了解，将有可能更好的定义TIME的类型，并能确定哪些细胞，分子和途径是抑制抗肿瘤免疫所必需的。 除了细胞因子，趋化因子等影响之外，肿瘤细胞的整体突变也会决定免疫浸润的程度和表型。 如结直肠癌（CRC），可分为四种亚型（CMS1~4），由DNA错配修复缺陷导致的CMS1会导致微卫星DNA的不稳定和超突变率。 自从1990年代以来，同步放化疗（CRT）一直是局部晚期宫颈癌（LACC）的标准治疗。
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局部区域转移性黑色素瘤患者基线时血液中IL-17水平升高 （Tarhini et al., 2015） 及转移性黑色素瘤患者经伊匹木单抗（CTLA-4抗体）治疗后IL-6水平升高也与irAEs相关 （Valpione et al., 2018）。 通过在基线或治疗早期测量血液中11种细胞因子的水平（CYTOX评分）可更全面的评估细胞因子失调，其已被证明可以预测单独使用抗PD1治疗或联合使用抗CTLA-4治疗的患者的irAEs （Lim et al., 2019）。 肿瘤与健康组织共享的抗原可能再次导致T细胞激活及加速对非肿瘤细胞的攻击。 比如，在发生心肌炎和皮疹时，在肿瘤、心肌和皮肤分别观察到了浸润的T细胞（Berner et al., 2019; Johnson etal., 2016）。
