圖2B描繪在pH 3下使用各種螯合劑或水自蛋白質混合物減少重金屬的結果。 圖2C描繪在pH 6下使用各種螯合劑或水自蛋白質混合物減少重金屬的結果。 圖2D描繪在pH 9下使用各種螯合劑或水自蛋白質混合物減少重金屬的結果。 圖2E描繪在不同pH值下使用各種螯合劑或水自蛋白質混合物減少砷的結果。
該藥劑(例如美爾奎寧、奈非那韋、Nel/Iver(1：1)、Cepha/Iver(2：1)、Cepha/Nel(2：1))、亮蓋靈芝、紫蘇及薄荷的萃取物、或亮蓋靈芝、紫蘇及野薄荷的萃取物)約占該製劑總重量約0.1%到99%。 在另外其他實施例中，該藥劑約占該製劑總重量至少10%。 還有在另外其他實施例，該藥劑約占該製劑總重量至少25%。 在特定實施例，以熱水在重量或體積比介於1：1至1：1,000的比例下萃取整株植物及其根莖部，進而製備成一飲品或稱「蘇活茶」，再將該飲品投予一個體，以保護該個體免於被SARS-CoV-2病毒感染，或在該個體暴露於SARS-CoV-2病毒後，降低該個體體內的病毒載量。 芡歐鼠尾草 根據本揭露內容的較佳實施例，適合用在本方法的草藥萃取物為一植物之水萃物，該植物選自由唇形科、薄荷科、菊科、山茶科、豆科、菊科、三白草科、無患子科及忍冬科所構成的群組中。
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在濃縮及分離蔬菜及植物產品時，通常分離及濃縮大體積量之材料以獲得最終產物。 在此分離方法期間，僅以大體積量源之少量存在的重金屬可變得更加濃縮且可達到不可接受高濃度。 當以SARS-CoV-2之一品系感染Vero E6細胞時，透過視覺下細胞病變作用(cytopathic effect，CPE)的程度來評估任一候選化合物於10 μM、3.3 μM及1 μM(或對強效化合物由1 nM到100 nM範圍) 濃度下的抗病毒能力。 由所檢測的2,855種化合物中，發現有15種對Vero E6細胞具有保護作用(該等化合物的活性係分別在第3天與第5天所進行的評估結果)，將該些化合物顯現保護性效果的最低濃度彙整於 表 2，其中呈現了抑制50%病毒複製所需的藥物濃度與其可殺死50%細胞的細胞毒性濃度。 在此實施例中，根據「材料與方法」段落中記載的步驟建構出化合物文庫(包含草藥萃取物)，並利用以細胞為基礎的測定法從所建立的化合物文庫中篩選出具有抑制SARS-CoV-2能力的化合物。 穿膜製劑適用於局部和經黏膜使用，其包含，但不限於，點眼液、噴霧劑、氣霧劑、乳膏劑、乳液、軟膏劑、凝膠、溶液、懸浮劑、皮膚貼劑及其類似物。
本實施方式也分別測定了奈非那韋、頭花千金藤素與伊維菌素，在不同劑量下單獨或合併使用來對抗SARS-CoV-2的效果。 透過質量作用中效定理(median-Effect Principle)分析對於組合的協同或拮抗交互作用。 根據以下記載之公式計算出併用指數(combination index，CI)。 ＜1、1與＞1的數值分別代表協同作用、累加作用與拮抗作用。 D1和D2代表在組合後個別藥物的抗病毒之半最大效應濃度，且1和2代表單獨施用個別藥物的EC50。 製劑的型式可以是液體、溶液、懸浮液、乳劑、酏劑、糖漿劑、錠劑、口含錠劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑、扁囊劑、丸劑、安瓿劑、栓劑、陰道栓劑、軟膏劑、凝膠劑、糊劑、乳膏劑、噴霧劑、霧化劑、泡沫劑、乳液、油、推注劑、舐劑或氣霧劑。
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一些實施例涉及用於製備具有減少重金屬之有機食品之方法。 在一些實施例中，所述方法包括添加經認證有機或可認證有機螯合劑至含有重金屬之有機食品。 在一些實施例中，所述方法包括使螯合劑與重金屬結合，藉此形成錯合物。 在一些實施例中，所述方法包括自食品分離錯合物以製備具有減少重金屬含量的有機食品。 上文所述，或本文其他處所描述之方法中之任一者可包含以下特徵中之一或多者。 在一些實施例中，經認證有機或可認證有機螯合劑為肽螯合劑、檸檬酸或其鹽。
- 因此，除非另有相反的說明，在本揭露內容中與所附申請專利範圍中所提出之數字參數皆為約略值，且可視需求而更動。
- 在一些實施例中，食品源自白米、糙米、米糠、亞麻籽、椰子、南瓜、大麻、豌豆、芡歐鼠尾草、扁豆、蠶豆、馬鈴薯、向日葵、奎奴亞藜、莧菜、燕麥、小麥或其組合。
- 一種包括稻米蛋白質分離物之組合物，所述稻米蛋白質分離物包括與經認證有機或可認證有機螯合劑結合之重金屬。
- 上文的實施例之記載僅以範例方式呈現，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可對其進行各種修飾。
- 在一些實施例中，所述方法產生肽螯合劑，其包括更多肽中之一者，所述肽包括選自約20.5 kD、約15 kD及/或約12.7 kD之分子量。
圖2F描繪在不同pH值下使用各種螯合劑或水自蛋白質混合物減少鎘的結果。 圖2G描繪在不同pH值下使用各種螯合劑或水自蛋白質混合物減少鉛的結果。 圖2H描繪在不同pH值下使用各種螯合劑或水自蛋白質混合物減少汞的結果。 圖2I描繪在不同pH值下使用各種螯合劑或水自蛋白質混合物減少砷的結果。 圖2J描繪在不同pH值下使用各種螯合劑或水自蛋白質混合物減少鎘的結果。
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在一些實施例中，稻米蛋白質分離物包括與經認證有機或可認證有機螯合劑結合之重金屬。 在一些實施例中，經認證有機或可認證有機螯合劑為肽螯合劑或檸檬酸。 在一些實施例中，蛋白質分離物為生成營養補充劑時之中間產物。 在一些實施例中，中間產物包括稻米蛋白質分離物，所述稻米蛋白質分離物包括與經認證有機或可認證有機螯合劑結合之重金屬。
- 緩衝液標準品在軌跡3中運行，且帶或峰上所展示表明緩衝液載體未干擾其他PAGE軌跡中之蛋白質/肽染色。
- 該方法包含對一患有SARS-CoV-2的個體投予一有效量藥劑，該藥劑選自由抗病毒劑、抗腫瘤劑、抗寄生蟲劑、離子通道調節劑、抗生素、草藥萃取物、蘇活茶、亮蓋靈芝的靈芝多醣區分部分3及其組合所構成的群組，以緩和或減低與SARS-CoV-2感染相關的症狀。
- 注意到在較低分子量區域存在更多肽吸光度，其中與圖4B及圖4C相比形成一些額外低分子量峰。
- 根據本揭露內容的較佳實施例，該藥劑為以1：1之莫耳比率組合之奈非那韋與伊維菌素、以2：1之莫耳比率組合之頭花千金藤素與奈非那韋，或以2：1之莫耳比率組合之頭花千金藤素與伊維菌素。
- 由此資料預期蛋白質分解成較低分子量肽片段將產生更多抓住及固持於重金屬離子上的分子，用於自稻米蛋白質分離物混合物移除重金屬離子。
- 在一些實施例中，當與待移除之金屬錯合時，所述金屬螯合劑為水溶性的且可在處理期間自所述食品材料分離(例如沖洗等)。
- 根據本揭露內容的實施例，將該蘇活茶作為一飲品投予該個體，該飲品可以不受限制地飲用至少12天，進而對該個體產生保護性效果(即，抗SARS-CoV-2)，當暴露於SARS-CoV-2病毒後，在該個體內之病毒載量低於對照組個體(接受水以代替蘇活茶12天的個體)內之病毒載量。
- 在某些實施例中，本揭露內容的化合物或其鹽、溶劑合物是被配製成用於口服的錠劑。
圖2K描繪在不同pH值下使用各種螯合劑或水自蛋白質混合物減少鉛的結果。 圖2L描繪在不同pH值下使用各種螯合劑或水自蛋白質混合物減少汞的結果。 圖3A-圖3B描繪在不同pH值下水沖洗以自蛋白質混合物移除砷的結果。 圖3C-圖3D描繪在不同pH值下水沖洗以自蛋白質混合物移除鎘的結果。 圖3E-圖3F描繪在不同pH值下水沖洗以自蛋白質混合物移除汞的結果。
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本揭露內容之更進一步的態樣是提供一種用於本方法的製劑。 芡歐鼠尾草 在某些實施例，一或多種前述藥劑被配製為可用於投予該個體的劑型。 較佳地，在該組合中該紫蘇葉、該薄荷、該夏枯草乾燥果穗、該魚腥草、該忍冬、該款冬及該甘草的體積百分比或重量百分比分別為40-75%、10-30%、0.1-2%、1-4%、1-10%、1-10%及5-15%。 芡歐鼠尾草 較佳地，該紫蘇葉、該薄荷、該夏枯草乾燥果穗、該魚腥草、該黃花蒿及該甘草在該組合中之體積百分比或重量百分比分別為40-75%、10-30%、0.1-2%、1-4%、5-15%及5-15%。
最大量的肽(標註為圖4C中的帶1、2及3)具有約20.5 kD、約15 kD及約12.7 kD的分子量，如所示。 圖4D中之結果表明K-2稻米蛋白質水解產物(例如肽螯合劑)在溶液中含有至少範圍在約21 kD至約19 kD、約16 kD至約14 kD、約13.5 kD至約12.5 kD、約11.5 kD至約10.5 芡歐鼠尾草 kD及約4 kD至約2 kD的帶。 最大量的肽(標註為圖4D中的帶1、2及3)具有約20.5 kD、約15 kD及約12.7 kD的分子量，如所示。 圖4E中之結果表明K-3稻米蛋白質水解產物(例如肽螯合劑)在溶液中含有至少範圍在約21 kD至約19 kD、約16 kD至約14 kD、約13.5 kD至約12.5 kD、約11.5 kD至約10.5 kD及約4 kD至約2 kD的帶。 最大量的肽(標註為圖4E中的帶1、2、3及4)具有約20.5 kD、約15 kD、約12.7 kD及約11 kD的分子量，如所示。
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每一化合物以DMEM(2% FBS)稀釋到最終濃度為10、3.3或1 μM(或者對強效化合物採更低的濃度)，以進行篩選。 芡歐鼠尾草 以DMEM(2% FBS)對草藥萃取物(1.0 g/20 mL H 2O)及靈芝萃取物(0.25 mg/mL)進行2倍連續稀釋後，再用於篩選。 在添加有10% FBS之DMEM中培養Vero E6細胞(1 × 10 4每孔)。
或者，粉末形式之本揭露內容的藥劑可以透過允許粉末直接接觸肺部的吸入器來投予。 對於該等製劑，如有必要，可以加入藥學上可以接受的載體，例如等張劑、防腐劑、分散劑或穩定劑。 進一步，如有必要，該等製劑可以透過過濾、或透過施加熱能或光照來滅菌。 本揭露內容與適合治療個體之SARS-CoV-2感染的藥劑有關。 因此，本揭露內容的主要目標是提供一種用於治療一被SARS-CoV-2感染之個體的方法。 該方法包含對該個體投予一有效劑量之一藥劑，該藥劑選自由抗病毒劑、抗腫瘤劑、抗寄生蟲劑、離子通道調節劑、抗生素、草藥萃取物、蘇活茶、亮蓋靈芝的靈芝多醣區分部分3及其組合所構成的群組，以緩和或減低與SARS-CoV-2感染相關的症狀。
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適用於本方法之抗病毒劑的例子包含，但不限於，奈非那韋(nelfinavir (N-Bn))、奈非那韋甲磺酸酯與巴色匹韋。
根據慣常的作業方式，圖中各種特徵與元件並未依比例繪製，其繪製方式是為了以最佳的方式呈現與本發明相關的具體特徵與元件。 此外，在不同圖式間，以相同或相似的元件符號來指稱相似的元件/部件。 此外，也在以細胞為基礎的抗SARS-CoV-2活性試驗中，測試了已知亮蓋靈芝之含L-岩藻糖多醣的數個區分部分，且發現含L-岩藻糖之靈芝多醣區分部分3於2 μg/mL濃度下，可展現出優異的細胞保護效率，且其在稀釋1,280倍後仍保有抗病毒活性、同時不具細胞毒性( 第 1 圖)。 芡歐鼠尾草 結果發現奈非那韋、奈非那韋甲磺酸鹽和奈非那韋衍生物 抑制50%3CL主蛋白酶活性的濃度分別為56±15.8 μM、33.4±6.2 μM以及35±11 μM。
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根據本揭露內容的較佳實施例，該藥劑為以1：1之莫耳比率組合之奈非那韋與伊維菌素、以2：1之莫耳比率組合之頭花千金藤素與奈非那韋，或以2：1之莫耳比率組合之頭花千金藤素與伊維菌素。 最近，一張蛋白質交互作用地圖揭示了332種人類蛋白質會與27種SARS-CoV-2蛋白質發生交互作用；且磷酸蛋白質組學方法被進一步用來拓展病毒-宿主交互作用的研究。 然而，最近報導的蛋白質組學分析只聚焦於S蛋白，至於其醣基化的詳細功能則尚不可知。 儘管如此，由於S蛋白表現在病毒表面並參與病毒進入宿主細胞的過程，使得S蛋白成為在開發中和抗體和疫苗方面最有前景的標的物。 S蛋白本身被高度醣化且含有大量突變，近乎85%的序列都曾被改變，構成有效疫苗、具廣泛保護活性抗體與替代療法之開發上的挑戰。
如請求項23之肽螯合劑，其中所述更多肽中之一者包括選自約20.5 kD、約15 kD、約12.7 kD及約11 kD之分子量。 如請求項23之肽螯合劑，其中所述更多肽中之一者包括選自約20.5 kD、約15 kD及約12.7 kD之分子量。 如請求項11所述之用途，其中唇形科之該植物為野薄荷、薄荷、裂葉荊芥、羅勒、紫蘇葉、紫蘇、夏枯草乾燥果穗、夏枯草、芡歐鼠尾草及迷迭香。 如請求項1所述之用途，其中該藥劑為以1：1之莫耳比組合的奈非那韋與伊維菌素、以2：1之莫耳比組合之頭花千金藤素與奈非那韋，或以2：1之莫耳比組合之頭花千金藤素與伊維菌素。
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如請求項31之肽螯合劑，其中所述更多肽中之一者包括選自約20.5 kD、約15 kD、約12.7 kD及/或約11 kD之分子量。 如請求項31之肽螯合劑，其中所述更多肽中之一者包括選自約20.5 kD、約15 kD及/或約12.7 kD之分子量。 如請求項27之肽螯合劑，其中在收集所述肽螯合劑期間，過濾所述肽螯合劑以基於尺寸及/或分子量收集所述肽螯合劑。
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簡言之，在與不同濃度之指定化合物培養24小時後，對96孔盤的每一孔加入10 μL的CCK-8反應劑，並置於CO 2培養箱中反應1到4小時。 以分光光度計(SpectraMax M2，美谷分子儀器公司)於450 nm測量吸光度。 數據以無化合物培養之對照組細胞(作為100%)的百分比來表示。 針對局部投予，可以使用在本領域中習知的多種皮膚學上可接受的惰性賦形劑。 典型的惰性賦形劑可以是，例如水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、礦物油、硬脂醇和可產生凝膠之物質。 例如，若該製劑為意欲經口服投予，就可以在該製劑外上腸溶衣，以避免本發明之藥劑在酸性環境中降解或在到達個體腸道前被降解。
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本發明除特定揭示之實施例及實例以外延伸至其他替代實施例及/或實施例之其他用途，以及其某些修改及等效者。 此外，本發明明確涵蓋所揭示實施例之各種特徵及態樣可與彼此組合或相互替代。 因此，本發明之範疇不應由上文所述之特定所揭示實施例限制，但應僅由合理閱讀申請專利範圍來確定。
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結果發現蘇活茶製劑#2賦予了較製劑#1更佳的保護效果。 在本實施例中，對曾接觸過SARS-CoV-2病毒的倉鼠給予根據「材料與方法」段落記載所製備而成的蘇活茶，作為其飲用水，並測定體重、肺部病毒效價的變化。 結果發現，來自唇形科(紫蘇)、薄荷科(薄荷)、菊科(蒲公英、款冬及菊花)、山茶科(茶樹)、唇形科(夏枯草、羅勒、芡歐鼠尾草、裂葉荊芥、迷迭香)、豆科(花生、密花豆)以及無患子科(龍眼、荔枝)之草藥的水萃物被稀釋16-960倍時，可降低Vero E6細胞中SARS-CoV-2的CPE。 該等草藥中含有類黃酮(例如楊梅黃酮)、黃烷-3-醇(例如兒茶素及表沒食子兒茶素沒食子酸酯)、咖啡酸衍生物(例如卡夫塔酸、迷迭香酸甲酯或綠原酸)，然而，這些化合物是否與抗病毒活性有關仍有待研究。
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據報導，單萜類(來自羅勒葉子的1,8-桉樹腦與樟腦)、二萜類(鼠尾草酸與天竺薄荷醇)以及三萜類(例如熊果酸)能夠阻止病毒的進入與複製。 然而，抑制SARS-CoV-2感染之中草藥的確切機制仍屬未知。 根據製造商的實驗流程，使用CCK-8細胞計數套組(Dojindo實驗室)測定待測化合物對Vero E6的細胞毒性。
雖然已有好幾種針對病毒複製和發炎的藥劑被報導，但迄今，COVID-19的臨床處置主要還是基於支持治療。 瑞德西韋，一種Rdrp抑制劑前驅藥，是唯一收到FDA緊急使用授權可用於治療COVID-19的抗病毒藥劑。 法匹拉韋，一種流行性感冒Rdrp的抑制劑，在俄羅斯、中國與印度已被批准用於治療COVID-19，但施用該藥物的病患必須要被嚴密地監測以避免不良事件；近來，在日本第三階段臨床試驗的結果呈現了一些正面效果。 已有報導指出羥氯奎寧，特別是與鋅補充劑聯用時，可展現出對抗RNA病毒的抗病毒活性，但由於缺乏顯著益處，臨床上已不再單獨使用羥氯奎寧治療COVID-19。
該方法包含對一患有SARS-CoV-2的個體投予一有效量藥劑，該藥劑選自由抗病毒劑、抗腫瘤劑、抗寄生蟲劑、離子通道調節劑、抗生素、草藥萃取物、蘇活茶、亮蓋靈芝的靈芝多醣區分部分3及其組合所構成的群組，以緩和或減低與SARS-CoV-2感染相關的症狀。 儘管闡述本發明之廣泛範圍的數值範圍與參數均是約略值，但具體實施例中提出的數值已盡可能精確地呈現。 然而，任何數值本質上不可避免地包含特定誤差，其源於各檢測手段中所發現的標準偏差。 並且，此處使用之用語「約」通常是指一給定數值或範圍的10％、5％、1％或0.5％之內。 或者，當由本領域中具有一般知識者考量時，用語「約」是指在可接受的平均值標準誤差之內。 除操作/運作示例之外，或除非另有明確的說明，在此揭露之所有數字範圍、數量、數值與百分比，例如用以描述材料數量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他類似者，應被理解為在所有狀況下均經過「約」的修飾。