因此，对于CTLA-4抑制剂来说，治疗后早期的组织活检可能发现重要的生物标志物。 国际免疫肿瘤学生物标记物工作组已做出大量努力使TILs评估的组织学方法标准化，以进一步提高该潜在生物标记物的可靠性和再现性（Hendry et al., 2017）。 近年来的研究已证明B细胞在肿瘤免疫原性和对ICB的应答方面也有作用。
该课题的研究结果对于当前免疫治疗联合化疗方案有重要指导意义，提示需要进一步系统评估不同化疗药与免疫治疗药联合使用的分子机制，才能有效提高联合用药方案对TNBC患者的治疗效果。 通过比较联合用药组不同响应患者的肿瘤及外周血免疫细胞的组成差异，研究人员发现响应患者的肿瘤微环境富集了两群高表达CXCL13的T细胞(CD8-CXCL13和CD4-CXCL13)，这两群细胞同时高表达T细胞毒性和“耗竭”相关基因。 该研究为HPV相关口咽癌治疗敏感性的预测，以及未来抗肿瘤免疫的靶点选择提供了新的方向。 结合临床三阴性乳腺癌免疫治疗队列，研究团队发现，高血浆TMAO水平的患者对免疫治疗反应性更好，且小鼠体内实验同时证实提高血浆TMAO水平可以有效抑制小鼠肿瘤的生长。
癌免疫: Ｑ：免疫治療的種類有哪些？ 免疫治療怎麼做？
人体中生活着大量的细菌，在正常情况下，这些细菌与人体共生，并对于维持人体健康发挥着重要作用，这类细菌也被称作共生细菌。 2021年《NCCN结直肠癌指南（2021年V2版）》指出，MSI检测可通过经验证的NGS Panel进行，尤其是对于那些需要同时检测RAS/BRAF突变状态的转移性CRC患者。 2017年5月，FDA批准帕博利珠单抗（K药）用于高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体肿瘤患者。 随后，纳武利尤单抗（O药）紧跟其上，获批用于后线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌患者。 近年来，以PD-1/L1单抗为代表的免疫治疗实现了多个瘤种领域的革命性进展，显著延长了患者的生存期，改善了患者的生活质量。
这不得不提到近20年肺癌治疗的里程碑事件，其中又以驱动基因被发现和免疫治疗兴起最为重要。 中性粒细胞与淋巴细胞比值大于4的患者OS、PFS、DFS和癌症特异性生存率较差。 肥大细胞颗粒的主要成分之一是胰蛋白酶，这是一种有效的血管生成丝氨酸蛋白酶，其血清水平升高与乳腺癌的不良预后相关。 癌免疫 巨噬细胞是多种细胞类型的集合，在稳态和病理条件中具有一系列功能作用已被广泛接受。 这种功能多样性受到发育来源、驻留组织和急性微环境刺激的调控。
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需要注意的是，不是所有的化疗联合免疫治疗均可以提高乳腺癌患者的生存。 在IMpassion131研究中，紫杉醇联合阿替利珠单抗未能显著改善PD-L1阳性mTNBC患者的PFS，因此2020年9月8日美国FDA发出警告提示阿替利珠单抗+紫杉醇不适用于TNBC患者的治疗。 该研究阴性结果的主要原因可能是由于紫杉醇的用药需要加用激素，而激素的应用可以干扰免疫治疗的疗效，这也提示在应用免疫治疗时应避免使用激素类药物。 临床上把驱动基因阴性的病人分成三种类型，每一种都有不同免疫治疗组合方法。 联合用药成为大癌种治疗的趋势，但用到多种药物，意味着药物副作用可能更大。
这项研究中，作者揭示了结直肠癌（CRC）中由蛋白酶体相关去泛素化酶USP14调节的IDO1转录后调节机制。 USP14的过表达通过稳定IDO1蛋白促进色氨酸代谢和T细胞功能障碍。 在MC38小鼠模型中，敲低或小分子药物抑制USP14可以靶向降低IDO1表达，逆转细胞毒性T细胞的功能障碍，并增加对抗PD-1疗法的响应。
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MSI-H肿瘤是指一类具有微卫星高度不稳定（MSI-H）表型的肿瘤，涵盖包括结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌等在内的多个癌种，尤其是在结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤中，患者的临床获益显著。 75% 的肺非小细胞癌（NSCLCs）阳性表达，腺癌（ACs）明显高于鳞癌（SCC），90% 以上的原发性小细胞肺癌（SCLC）表达阳性，TTF-1 在非小细胞肺癌（NSCLCs）阳性表达强度与病人的预后成呈负相关，可作为一项独立的预后指标。 是一种分布广泛的跨膜糖蛋白分子，分 CD44s 癌免疫 和 CD44v 两大类。 CD44s 主要作为透明质酸受体，结合透明质酸后影响肿瘤的生长和转移。
Kubuschok 等采用 癌免疫 GA733 对非小细胞肺癌手术切除淋巴结中隐匿性微转移灶进行检测，发现隐匿灶的检出是判断总生存率的独立预后因子。 结肠癌 GA733 表达形式与肿瘤预后有关，细胞膜及细胞浆的表达预后较基膜侧的表达为差。 免疫电镜观察显示，CD15 抗原主要分布于大肠癌细胞浆的界膜、内质网、高尔基体及近细胞核膜处，CD15 可能是通过对所结合的铺基构型改变影响和参与肿瘤的形成和转移过程。 作为共同急性淋巴母细胞型白血病抗原，主要表达于未成熟淋巴细胞，在 Burkitt 淋巴癌，慢性髓性白血病等造血系统疾病的诊断中具有应用价值。 近几年来发现该抗原在造血系统外的某些肿瘤中有表达，如子宫内膜间质肉瘤、恶性黑色素瘤等。 对各种癌症细胞进行检查后发现，结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、淋巴瘤和黑素瘤都过度表达 AMACR，以结肠直肠癌和前列腺癌表达最高。
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2021年10月，国际顶尖学术期刊《Cell》发表了一篇极具深度和广度的综述文章，系统总结了过去10年有关免疫检查点抑制剂疗效及耐药性的研究进展，对影响免疫检查点抑制剂疗效、耐药性以及毒副作用的内外因素以及应对策略进行了全面盘点及深度解读。 该综述提纲挈领，对未来5-10年的肿瘤免疫治疗基础及临床研究具有重要的指导及参考价值。 人类的正常细胞具有能够发现并修复DNA复制和重组时产生的碱基错配的能力，这种重要功能就是今天要介绍的主角之一，错配修复（mismatch repair; MMR）。 MLH1、 MSH2、 MSH6、 PMS2是四种常见的MMR基因，如果其中之一发生遗传突变或体细胞突变或MLH1基因启动子甲基化则有可能导致错配修复功能缺陷（deficient MMR, dMMR）[1，2]。 临床上可以采用免疫组织化学染色法（IHC）对上述的四种MMR基因蛋白进行检测，如果出现任意一种或多种蛋白表达丢失（阴性），则认为是dMMR，反之，则认为错配功能修复完整 （proficient MMR, pMMR）。
結果發現，接受免疫治療的病患中，有將近四成出現腫瘤縮小的情況，更有一成的病患腫瘤縮小比例超過百分之三十以上。 此外，尽管 “有效性分析”已经达到了试验方案设定的要求，但安全性和有效性的长期监测仍在进行之中。 1b/2期临床试验（111–KEYNOTE-146）提示，仑伐替尼联合帕博利珠单抗对于既往接受过治疗的晚期子宫内膜癌患者有良好效果，且通过支持性治疗和剂量调整可控制高级别不良事件，停药概率相对较低。 至於 PD-1/PD-L1 抑制劑對霍奇金淋巴瘤有 87% 治療有效率，對於 DNA 修復蛋白發生突變、容易產生細胞突變的各種轉移癌患者，也有高達五成的治療效果；但對於肺癌、肝癌則是效果中等，只有五分之一。 前面提到，腫瘤抑制免疫細胞其中一招，是讓殺手 T 細胞失去活性，說得更清楚一點，癌細胞或被癌細胞馴化的吞噬細胞，用特化的配子（ligand）蛋白與殺手 T 細胞表面的「免疫檢查點蛋白」結合，使其失能。 因此，只要投入分別能與之結合的抑制劑，就可以有效阻絕兩者互相接觸，保有殺手 癌免疫 T 細胞的攻擊性，這個方法稱為「免疫檢查點抑制劑」。
癌免疫: 健康生活
然而，目前中国还无法使用CTLA-4抑制剂，而且PD-1和CTLA-4双重阻断的安全性和有效性需要进一步研究确认以得出可靠的治疗建议。 2020 年 6 月 16 日在中国广州，来自中国临床肿瘤学会结直肠癌委员会的肿瘤内科医生和外科医生们在座谈会上针对结直肠癌患者的免疫治疗进行了一系列探讨。 在此总结出几项专家共识，并列出了相关的临床证据（表 1），以此指导如何在真实世界中使用ICIs 治疗结直肠癌患者。 然而，在患者亚组中检测出dMMR/MSI-H 状态的最佳诊断方法和以抗PD-1为基础的最佳治疗方式依然存在争议。 不仅如此，在非转移性结直肠癌患者中也已经开始开展基于抗 PD-1的治疗探索，并取得了一些鼓舞人心的初步证据。
- 基于第一轮“免疫医生”的筛选，研究团队进一步升级，定制开发出更为精细的“mini-Dr.
- HER2 特异性 CAR-T 细胞已显示出一些抗肿瘤活性的临床前证据，在效应 NK 细胞存在的情况下，曲妥珠单抗显示出仅限于表面单层 HER2 阳性癌细胞的杀伤活性，而 CAR-T 细胞可以穿透肿瘤球体的核心区域并发挥更深的细胞毒活性。
- 重新教育肿瘤相关巨噬细胞（TAM），将其从促肿瘤活化形式转变为抗肿瘤活化形式，被认为是一种有潜力的治疗策略。
- 基因研究發現小細胞肺癌有相當高的基因突變量，而這些很多都是吸菸相關的突變。
- 仑伐替尼联合帕博利珠单抗组纳入了411例患者，化疗组纳入了416例。
比如，在发生心肌炎和皮疹时，在肿瘤、心肌和皮肤分别观察到了浸润的T细胞（Berner et al., 2019; Johnson 癌免疫 etal., 2016）。 抗原/表位扩散指的是癌细胞死亡之后释放出新增的抗原，而这些抗原在免疫激活性微环境中被递呈，导致T细胞被激活并攻击正常组织（June et al., 2017; Rojas et al., 2018）（图4）。 最后，在有些组织中，自身免疫T细胞可能已经存在，它们原本受到检查点分子的控制。 组织常驻的自身反应T细胞的激活或重激活被认为是irAEs发生的主要因素（Dougan et al., 2021; June et al., 2017）。 TCR分析显示，检查点抑制剂导致的结肠炎患者中大部分细胞毒性效应细胞源于本来就存在于肠道组织中的CD8+T细胞（Dougan et al., 2021; Luoma et al., 2020）。 此外，多项研究证实抗生素对ICB的疗效有负面影响，可能是由于其降低了肠道微生物的多样性 （Derosa et al., 2018; Routy et al., 2018; Ve´tizou et al., 2015）。
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迄今为止，这些抗体已被批准用于治疗不同的肿瘤（表 1），同时还有更多抗体正在试验中。 目前，全球范围内最被关注的癌症免疫治疗方向包括以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂疗法、以CAR-T为代表的过继细胞免疫疗法，以及肿瘤新生抗原（Neoantigen）疫苗。 自2018年，百时美施贵宝（BMS）公司生产的PD-1抑制剂Opdivo (纳武单抗，简称“O 药”) 以及默沙东公司生产的PD-1单抗 Keytruda (派姆单抗，简称“K 药”) 相继在国内上市后，正式拉开了国内免疫治疗的序幕。 然而IMpassion 050研究显示在早期HER2阳性乳腺癌患者中，新辅助曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的“妥妥双靶”方案+化疗+阿替利珠单抗相比”妥妥双靶’+化疗，并不能显著提高pCR（完全病理缓解率）。
- 然而，对于有“最毒乳腺癌”之称的三阴性乳腺癌，以靶向PD-1/ PD-L1为首的免疫治疗却依然存在受益人群有限、缺少疗效预测指标等局限性，这也成为全球医学界亟需破解的难题之一。
- 例如：有一種稱為殺手 T 細胞（Cytotoxic T cell）的免疫細胞，會辨識癌細胞或被病毒感染的細胞，再將含融解酶的顆粒注射到癌細胞，沒多久癌細胞表面出現破洞、逐漸凋亡。
- 针对lncGATA6的反义寡核苷酸对结直肠癌表现出较强的治疗效果。
Breg细胞产生了如IL-10这样的抗炎介质，并在肿瘤床上获得了免疫抑制表型。 由于缺乏基于Breg细胞的单一表面标记物的特征，使得它们在TME中的识别仍然很难。 由于其能够产生抗体，B细胞是体液适应性免疫的关键细胞，是肿瘤微环境重要的免疫细胞，也是形成肿瘤局部的三级淋巴结构，尤其是在CD8+CD20+肿瘤。 DC细胞由不同功能、形态、表型和分布的特定树突状细胞亚群，包括典型的1型树突状细胞、典型的2型树突状细胞、浆细胞样树突状细胞和单核细胞来源的树突状细胞。