在大多数情况下，由于缓解/毒性比（response/toxicity ratio）不佳——例如IL-2和抗-CTLA-4mAb——这些疗法一直没法将所获得的FDA批准从特定肿瘤扩展应用到其他肿瘤。 我们将讨论重点放在为什么要将这些疗法视为“免疫增强”，以及免疫增强策略实际的缓解/毒性比率不理想的原因。 由于不可能回顾所有的免疫疗法，我们选择仅将重点集中在FDA批准的癌症免疫疗法中——这些疗法已经证明在至少一种肿瘤类型中具有显著的抗肿瘤活性。 重点是要理解，增强策略目的不是要纠正或克服在抗肿瘤免疫应答的过程中现有的或已知的免疫缺陷。 免疫检查点是T细胞(抗癌免疫细胞)表面的一种“关闭开关”，通过它可以下调它们的活性。
这或许可以部分地解释在血液中肿瘤免疫力升高同时出现肿瘤进行性生长的矛盾，表明引发T细胞免疫应答并不一定破坏肿瘤生长。 这就引出了癌症免疫正常化治疗的第二个重要原则：选择性地调节肿瘤微环境中的免疫力。 CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞相关抗原4）是T细胞细胞表面跨膜受体，受T细胞受体（TCR）结合诱导，可作为未分化T细胞和效应抗原特异性T细胞活化的调节剂（Leach等，1996，Walunas等，1994）。 CTLA-4在调节T细胞Tregs中高度表达，并且已证明对诱导的Tregs的发育和功能至关重要（Takahashi等，2000）。 缺乏CTLA-4的小鼠出现早期发作的总体T细胞活化，导致在3周龄左右出现炎症浸润和死亡，这突出表明了CTLA-4在控制自体反应性T细胞应答的重要性（Waterhouse等，1995） 。
癌症免疫疗法: | 免疫疗法（上）：如何唤醒免疫系统追杀癌症？
的细胞群严格符合经典免疫记忆特征：不依赖于抗原长期存活；再次遇到抗原，迅速大幅扩增，并分化为功能性的效应细胞；提供长期的免疫保护。 一篇2010年的医学期刊文献报告，几名黑色素瘤患者死于Yervoy带来的副作用。 根据查新研究发现，当前黄波团队针对载药囊泡的基础和临床研究，已成为全球学术成果最多、综合影响因子最高的团队之一。 首先我们要知道的是，免疫细胞是我们身体的“防御部队”，通常来说，病菌、细菌这样的“外来侵略者”会被免疫细胞消灭掉。
然而，主开关的定义可以是因患者而异，可能应当根据调节肿瘤微环境时重置肿瘤微环境的能力来从功能性上证明。 目前，在肿瘤微环境的所有免疫缺陷中鉴别哪个因子是显性的，唯一方法是凭经验。 我们需要更好的体内模型来表征患者肿瘤微环境中不同免疫途径的优势以及它们的调节效果。 人源化小鼠模型或外植体3D培养模型或许有用（Jenkins等，2018，Sanmamed等，2016，Zitvogel等，2016）。 由于我们刚刚开始了解肿瘤微环境在免疫应答调节中的复杂性，很明显，这种人类癌症的TIME分类是初步的，这也可能引发更多的问题而不是答案。 癌症免疫疗法 例如，在II型和III型TIME中，我们不知道哪种TIL成分和其他调节细胞将决定免疫疗法的结果和反应。
癌症免疫疗法: 目前肿瘤免疫治疗的分类和作用机制
细胞因子如IL-2和IL-12先前被引入以增强肿瘤内淋巴细胞浸润和抗肿瘤免疫；然而，它们也同时产生严重的毒副作用（Panelli et al., 2004; Sangro et al., 2004）。 这些并发症激发了研究者们努力重新设计用于治疗目的的下一代细胞因子，目前正在进行试验，并已在临床前研究中与ICB联合使用展示出了有益的效果（Klein et al., 2017; Sun et al., 2019）。 IrAEs包括70多种不同的病理，影响几乎所有器官系统，包括神经系统、泌尿生殖系统、胃肠系统、肺系统、心血管系统及皮肤系统（Pauken et al., 2019; Postow et al., 2018）。 尽管患者的病理严重程度不一致，但免疫相关的不良反应可能很严重，甚至在某些情况下是致命的（Wang et al., 2018a）。 IrAEs非常常见，在超过90%的患者中会出现低级别的不良反应，产生严重不良反应（3-5级）的患者比例在20%-60%之间（Pauken et al., 2019; Postow et al., 2018）。 IrAEs 影响的系统范围、严重程度、发生的时间在不同药物之间都会发生变化，尤其是在抗CTLA-4药物和抗PD-1/PD-L1药物及其组合之间（Pauken et al., 2019; Postow et al., 2018）。
大量癌細胞沒有限制地瘋狂生長，破壞重要器官功能，也佔據身體大部分的營養，導致病患最終因器官衰竭、營養不良、併發症而死亡。 截至2023 癌症免疫疗法 癌症免疫疗法 年 1 月 9 日，7 名患者接受了GLPG5201（一种新鲜的 CD19 CAR-T 产品）的治疗。 图片来源：药融云全球药物研发数据库总的来说，驯鹿生物/信达生物、科济生物和传奇生物已经组成国内BCMA CAR-T第一梯队，之后，入局者越来越多是大势所趋。 期待国产产品早日获批，帮助多发性骨髓瘤患者解除耐药困境，造福更多的复发患者。 癌症免疫疗法 值得一提的是，这是首款国产的CAR-T免疫疗法获得FDA批准上市，意味着中国的CAR-T疗法正式登上世界舞台，是中国抗癌史上又一值得纪念的里程碑。
癌症免疫疗法: 中国即将消逝的8个人间天堂
在培养过程中，我们用基因改造的方法，让这些T细胞表达一些特异的肿瘤抗原受体。 在体外大量增殖后，这些经过改造的T细胞就会被注射回患者体内，进而对表达这些抗原的癌细胞进行攻击。 在这个方向上，CAR-T是目前的热门，也就是嵌合抗原受体-T细胞疗法。
相应地， 我们将IL-6确定为CD5 DC分化和存活的重要因素。 “灰色基因组（grey genome）”，也被称为黑暗基因组（dark genome），约占人类总基因组的45%。 这些基因组区域历来被忽视，因为对其了解甚少；然而，最近越来越多的证据提示着，通过识别编码癌症特异性靶标的特征探测灰色基因组可能扩大以前未知靶标的潜在范围，这些特征既是肿瘤特异性的，又是相当比例的患者所共有的。 相应地，我们将IL-6确定为CD5 DC分化和存活的重要因素。 在此，文章将关注当前出现的不同类型的肿瘤疫苗，以及肿瘤疫苗所包含的不同抗原类型，介绍多种肿瘤疫苗的特性及其临床成就。 吞噬性髓样细胞中适应性免疫应答特征评分与促肿瘤炎症基因特征谱评分比偏低是尿路上皮癌对PD-L1抑制剂耐药的另一个因素（Wang et al.，2021）。
癌症免疫疗法: 肿瘤免疫细胞治疗与细胞保健
我们不会在这里讨论所有正在进行的组合方法，因为它超出了我们的观点范围，但我们将提到一些需要考虑的例子。 这种策略的主要限制是：它需要肿瘤细胞外表面上能表达靶标蛋白，这限制了CAR-T细胞的特异性和应用的广泛性。 自杂交瘤技术发明以来，已经产生了许多针对肿瘤细胞的单抗，希望从中发现专一对付肿瘤的“魔法子弹”——但是，现在很清楚，很少有这种真正的肿瘤特异性细胞表面抗原。 在这方面，当肿瘤和非肿瘤组织共有靶抗原时，这种过继细胞疗法有效地清除肿瘤的同时也同样有效地清除正常细胞。 例如，靶向CD19蛋白的CAR-T细胞在识别和破坏B细胞淋巴瘤和白血病细胞方面非常有效，但也破坏了患者体内的所有正常CD19 + B细胞。 虽然这种脱靶效应是可接受的——由于患者中的B细胞耗竭可以通过给予多克隆人免疫球蛋白（IgG）能够在功能上进行补偿，但是当靶标在正常上皮细胞中表达时，这种脱靶后果可能更加严重。
当装了“GPS”导航的小导弹找到癌细胞表面的抗原并与之结合时，刺激区接受到信号之后启动杀敌模式，精准清除癌细胞。 肿瘤免疫治疗是通过增强人体自身免疫系统抗肿瘤功能，清除体内肿瘤细胞的治疗方法。 在过去的几年中，肿瘤免疫疗法已经成为肿瘤研究最热门的领域之一，从根本上改变了许多患者对疾病的治疗方式，它既让肿瘤患者看到了“治愈”的希望，也让肿瘤治疗步入全新的时代。 TCR-T和CAR-T这两种技术的一个共同点在于通过基因改造的手段提高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力。 因此也都统称为“T细胞受体重新定向”技术（T cell receptor redirection）。
癌症免疫疗法: 癌症免疫疗法：PD-1与IL-2“组CP”，打破肿瘤免疫抵抗
这种检测方法超越新表位反应性，并探测整个肿瘤细胞的反应性，以允许测量对匿名肿瘤抗原疫苗的免疫反应。 与在早期小鼠研究中观察到的相比，患者irAEs的高发生率突出了当今临床前模型的局限性，这种局限性不仅体现在预测患者irAEs发生率方面，也体现在对机制的进一步了解方面。 尽管正在开发新的临床前模型，但我们必须高度依赖基于各类临床试验患者样本的临床数据收集和转化研究。 骨转移的前列腺癌对ICB的耐药至少在某种程度上归因于在破骨细胞诱导的骨吸收后TGF-β的释放，这减少了肿瘤内辅助型T细胞1（Th1）的数量（Jiao et al., 2019）。 此外，大脑转移瘤中磷酸化的STAT3+反应性星形胶质细胞能降低CD8+T细胞活性并增加CD74+小胶质细胞/巨噬细胞的丰度，从而促进肿瘤免疫逃逸，其在对ICB耐药中也发挥潜在作用（Priego et al.，2018）。 肿瘤微环境包含多种非免疫基质细胞组分，包括内皮细胞、成纤维细胞和组织特异性细胞，所有这些都对肿瘤的标志性事件，如血管生成、细胞外基质（ECM）的浸润和转移起着巨大的作用。
其中，B细胞成熟抗原（BCMA）是一种在多发性骨髓瘤的癌细胞上广泛表达的蛋白质，近年来成为治疗MM和其他恶性血液肿瘤的热门免疫治疗靶点。 这一点是与三种基础治疗最大的不同，就像是死亡率一直很高的肝癌，老方法的效果也比较差，即便是接受治疗，肝癌晚期的患者也很难存活，死亡率很高。 而免疫治疗的效果相对而言更好一些，也为肝癌患者带来了长期生存的可能。 有百分之二十的黑色素瘤，是可以通过免疫疗法达到临床治愈的效果，这也是免疫疗法较为突出的一个点。 人体绝大部分细胞都可以增生，但这种增生是有限度的，而癌细胞的增生则是无止境的，这使患者体内的营养物质被大量消耗。 如果发现和治疗不及时，它还可转移到全身各处生长繁殖，最后导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热及脏…
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CAR-T细胞疗法作为肿瘤免疫治疗的主要手段之一，其在血液肿瘤中大放异彩，显示出了惊艳的治疗效果。 但从已上市情况来看，CAR-T在治疗血液肿瘤仍存在一些局限性，目前获批的还只有CD19和BCMA两种靶点的产品且适应症较为集中，覆盖患者基数有限。 研发人员说，CAR-T疗法同时是细胞疗法、基因疗法和免疫疗法。
- 目前关于肿瘤的治疗方法主要分为三个大类：首先是外科手术治疗，即通过手术切除肿瘤，但是这个方法通常不彻底，无法根除肿瘤；其次是放疗和化疗，这种疗法虽然可以有效的治疗很多肿瘤，但是它们对机体的正常细胞也有较大伤害。
- 然而，免疫检查点抑制剂的作用机制比我们想象的更为复杂，受益群体相对有限，大多情况下只有少部分癌症患者能够从中获益，部分患者还可能存在耐药和加速进展的风险。
- 想要选择与抗PD疗法相结合的最有可能成功的免疫疗法策略，需要考虑一些方面。
- 2018年诺贝尔奖就颁给了这个方向的两位科学家，卡特总统的黑色素瘤治疗也是这方面入手的。
高纤维饮食及锻炼与肠道微生物群多样性的增加及短链脂肪酸 （SCFAs） 的富集有关，两者都与患者接受ICB治疗后生存期改善相关 （Barton et al., 2018; McQuade et al., 2019, 2020）。 通过粪便微生物移植、抗生素和/或益生菌或饮食变化调节接受ICB疗法患者的肠道微生物的临床前试验正在进行 （McQuade et al., 2019, 2020）。 在过去的五六年里，免疫疗法是癌症研究最炙手可热的领域之一，它不仅从根本上改变了很多患者治疗疾病的方法，还在今后的癌症研究扮演更为广泛的角色奠定了基础。
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最后，粪便微生物菌群移植最初在难治感染性结肠炎患者中进行了试验，但也成功地应用于严重难治性ICB诱导的结肠炎的部分患者 （Wang et al., 2018b）。 对irAEs的机制的进一步了解将使我们能够从治疗所有患者的所有irAs的通用方法（皮质类固醇）发展到适用于特定irAEs的免疫组织发病机制和各种患者原因的更细微的方法 （Esfahani et al., 2020）。 此类靶向治疗策略可能包括T细胞和B细胞活性和转运的调节剂、先天免疫组分、循环细胞因子、免疫相关信号通路和共生微生物群 （Esfahani et al., 2020）。 另一种有趣的可能预防irAEs的策略是通过改善现有的免疫疗法的特异性来限制它们的脱靶效应。 更具特异性的免疫疗法的一种潜在方法是使用双特异性和三特异性抗体（即，同时结合两个或三个不同实体的合成抗体分子），基于T细胞的双特异性抗体“桥接”T细胞与肿瘤细胞，以促进更多局部T细胞激活 （Labrijn et al., 2019）。
这个刹车蛋白质对免疫系统的正常功能很重要，如果把它去掉，免疫系统就会过分活跃，让人患上自身免疫疾病。 艾莉森猜测，也许癌细胞发展出一种超能力，专门去踩CTLA-4的刹车，把免疫系统的活动限制到最低，这样一来癌细胞就可以逃脱免疫系统的追杀，自己的生长繁殖就不受控制了。 癌症免疫疗法 正常的人体细胞可以主动去接触和结合这些“免疫检查点”，给免疫系统踩刹车，防止人体免疫系统过度活跃。 通过这个办法，人体就能把免疫反应局限在那些真的出现了入侵者，真的需要免疫细胞战斗的部位。
癌症免疫疗法: 癌症的免疫疗法
临床前研究证实了Tregs在肿瘤免疫调节中的关键作用，在多种肿瘤中均证实Tregs缺乏可引起抗肿瘤免疫反应（Shimizu et al., 1999）。 癌症免疫疗法 肿瘤免疫学的科学发现以及由此产生的利用免疫系统治疗癌症的突破性概念为癌症患者带来了巨大的临床获益，极大地推动了肿瘤学领域的发展。 癌症免疫疗法 然而，免疫检查点抑制剂仍然存在一些挑战，需要解决这些挑战以扩大其应用范围。 目前免疫检查点抑制剂的一个主要缺点是在某些癌症（如胶质母细胞瘤和胰腺癌）中缺乏响应，这可能归因于其固有的免疫原性低。 在已证明ICB有效的癌症类型中，如黑色素瘤，有效和持久的响应仅限于某一个亚组的患者，且一些患者对治疗缺乏初始响应（即原发性耐药）。 此外，最初对治疗有良好响应的患者可能会随着时间的推移而产生耐药（即获得性耐药），因此，需要改变治疗策略。
癌症免疫疗法: 研究揭示：一类新型肿瘤抗原的来源，有望开发出更好的免疫疗法
当细胞内多个重要基因都发生突变时，细胞恶性程度显著增强，衰老的免疫细胞在与癌细胞的对抗中力不从心，最终造成癌症的发生。 目前全球首个也是目前唯一一个获得美国食品和药物管理局批准的肿瘤疫苗是Provenge(sipuleucel-T)。 NK细胞在全身血管行使免疫监视功能，能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被公认为抗癌第一道防线。 与其他抗癌的免疫细胞相比（如T细胞或DC细胞），NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效。
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此外，一些黑色素瘤患者接种癌症疫苗后出现了与客观肿瘤缓解相关的白癜风症状（自体免疫的标志），表明肿瘤缓解和自体免疫往往是相关联的（Overwijk和Restifo，2000）。 随着新抗原肿瘤疫苗的出现，这种策略又重新获得关注，催生了对具有更高T细胞亲和力且不产生中心耐受性的新抗原的需求（Ott等，2017，Sahin等，2017）。 它对肾细胞癌、恶性黑色素瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤疗效较好，对控制微小残留灶及恶性胸腹水治疗效果比较显著。 目前，在没有任何实际数据指导的情况下，肿瘤学家需在进行检查点抑制剂治疗时权衡该疗法的效益与发生irAEs风险之间的利弊。 研究者们作出了大量努力来发掘irAEs的发展及严重程度相关的潜在生物标志物，从而指导这些药物或这些药物组合的合理使用，以及为高危患者制定监测策略，以便早期发现和干预。 有趣的是，肿瘤浸润免疫细胞上的PD-L1表达与抗PD-L1治疗反应显著相关，而不是肿瘤细胞上的（Herbst et al., 2014）。