因此，深入了解影响免疫检查点抑制剂临床疗效及毒副作用的相关因素以及内在机制是让免疫治疗更有效的必要前提。 出现超进展是因为PD-1抗体与T细胞结合后会发生经典的抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖的细胞吞噬（ADCP）从而将T细胞清除掉。 药厂宣称为了减少这个作用而对药物做了改进，但实际观察表明这种清除仍然会经常发生。 同一个抗体对不同的个体的T细胞清除程度不同，我们根本就不能准确预测一个PD-1抗体会不会导致体内的免疫清除。
细胞内细菌产生的多肽可以被肿瘤细胞通过人类白细胞抗原 （HLA）-I和-II呈递在细胞表面，并被肿瘤浸润性T细胞识别；这是肿瘤内细菌直接影响抗肿瘤免疫反应的一种潜在机制 （Kalaora et al., 2021）。 免疫检查点阻断（ICB）疗法阻断抑制性 T 细胞检查点分子，如程序性细胞死亡蛋白 1 （PD-1） 和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），彻底改变了癌症治疗。 尽管其有效，但一半的治疗患者反应不佳，并且在治疗后出现其他疾病进展。 为了进一步改善免疫治疗结果，需要更好地了解免疫景观和肿瘤微环境（TME）。 在这种情况下，树突状细胞（DC）是一种功能多样化的抗原呈递细胞系统，通过诱导从头CD8细胞毒性和CD4辅助性T细胞对抗癌症特异性抗原，在ICB治疗期间引发抗肿瘤反应中起着重要作用。
细胞免疫疗法: 细胞治疗的分类
其实，在世界范围内，各个国家都在针对不同癌症的各类过继性细胞疗法积极的开展临床试验。 将“组学”技术纵向应用于大量患病个体中，将是理解环境暴露对健康影响的关键。 然而，这类努力的成功需要从医学到环境科学等领域专家的跨学科合作。 疾病例如乙肝、麻疹等能靠疫苗激活人体免疫系统来预防疾病，那猜测癌症是不是也可以靠激活免疫系统来预防癌症呢？ CIK细胞是一种新型的免疫活性细胞，增殖能力强，细胞毒作用强，具有一定的免疫特性。
正常情况下，免疫系统起到“清除异己”的作用，但机体为了避免在“杀敌”过程中“伤及忠良”，会在免疫细胞上设置“刹车”。 而肿瘤也正是利用了免疫细胞的这个“刹车”，导致免疫系统无法清除肿瘤细胞。 PD-1这类免疫药物原本是想解除免疫细胞针对肿瘤细胞的“刹车”，但经常会出现事与愿违的情况，导致免疫系统过激，开始攻击自身的正常组织。 在真实世界中，这些不良反应的发生率要比临床研究和文献报道中高得多。
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2020年11月3日，药明康德与JunoTherapeutics对等股权投资创办的药明巨诺在港交所挂牌上市，发行价每股23.8港元，当日以22.00港元收盘，较发行价下跌7.56%。 截至目前，在2020年10家登陆港股的未盈利医药企业，仅有药明巨诺在上市首日破发(图表8)。 细胞免疫疗法 小核酸药物中颇具代表性的产品，便是在国内曾因“70万元”天价备受关注，又在2021年国家医保谈判中以3.3万元价格被纳入国家医保目录的脊髓性肌肉萎缩症（SMA）治疗药物诺西那生钠。 据渤健2022年年报数据显示，诺西那生钠在2022年销售额虽然同比下滑5.83%，仍然达到17.94亿美元。
- 进一步的纵向研究需要在更大的队列中开展，以验证外泌体PD-L1在ICB治疗中的预测和预后价值。
- 目前在CAR-M技术上取得绝对领先的是美国的初创公司Carisma Therapeutics，2021年3月，公司宣布完成了首例受试者给药，这是一款靶向HER2的实体瘤CAR-M疗法，目前处于临床一期。
- 尽管正在开发新的临床前模型，但我们必须高度依赖基于各类临床试验患者样本的临床数据收集和转化研究。
- 刚刚提到的TIL和TCR治疗只能在当免疫细胞识别癌细胞的表面抗原时，才能消除癌细胞。
其他国家如英国、荷兰、新加坡等都有企业有少量的管线布局，而国内对于γ-δT细胞疗法更多的处于研究阶段。 针对癌症的细胞免疫疗法（Cellular immunotherapy），也称为过继细胞疗法，是一种利用来自人体自身免疫系统的细胞来消除癌症的治疗方法。 当癌细胞在人体内生长入侵时，自身的免疫系统能够识别和消除那些已经癌变的细胞。
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最近的两项研究均证实微生物广泛存在于泛癌种中，包括与呼吸消化道及其共生生物没有根本联系的肿瘤 （Nejmanet al., 2020; Poore et al., 2020）。 黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、骨癌和乳腺癌中的肿瘤微生物群的特征表明，这些微生物可定位于肿瘤细胞本身或与肿瘤相关的免疫细胞内。 此外，这些微生物可能具有肿瘤类型特异性，因而可能会赋予肿瘤各种独特的功能 （Nejman et al.，2020）。 细胞免疫疗法 肿瘤内微生物已被证明会影响肿瘤生物学的几乎所有方面，包括肿瘤的起始/生长、侵袭和转移 （Bullman et al., 2017; Riquelme et al., 2019）。
2010年，5岁的艾米莉被诊断患有急性淋巴细胞白血病，随后经历了三轮化疗和两次复发。 2012年4月，艾米莉加入了诺华关于CTL019(即后来的Kymriah)的临床I期试验，成为第一位接受CAR-T疗法的儿童患者。 在接受治疗3周后，艾米莉的病情就得到了缓解，3个月后就已经检测不到癌细胞。
细胞免疫疗法: CAR-T 细胞疗法
近年来，随着干细胞生物学、免疫学、分子技术、组织工程技术等科研成果的快速发展，细胞免疫治疗作为一种安全而有效的治疗手段，在临床治疗中的作用越来越突出，被誉为“未来医学的第三大支柱”。 此外，TCGA数据库分析确定了血液中独特的微生物特征，其可用于区分健康者和癌症患者（Poore et 细胞免疫疗法 al., 2020）。 这些发现带来了新的机遇，表明循环微生物群可作为肿瘤微创生物标志物。
对于医生和患者来说，需要快速判断患者出现的症状是否是免疫治疗的不良反应，以及不良反应的严重程度，提前掌握好处理不良反应的方法。 这是因为对于不同的个体，不同的药物，不同的肿瘤，产生的不良反应都会不同，甚至出现的时间都不一样。 如免疫相关性肺炎和感染性肺炎的鉴别诊断，肿瘤真进展和假性进展的鉴别诊断、以及其他并发症（肺栓塞）的鉴别诊断。 此外，还有其他治疗导致的并发症、药物性损伤等也存在鉴别交叉点，需要临床医生有丰富的相关经验。
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因而亟需进一步的基础和转化研究来解开这些未解之谜，包括其在体内稳态或主动免疫反应中的潜在作用，并为新的治疗策略寻求机会。 目前全球首个也是目前唯一一个获得美国食品和药物管理局批准的肿瘤疫苗是Provenge(sipuleucel-T)。 CAR-T细胞是血液淋巴细胞，TILs的T细胞是直接来肿瘤组织的T细胞，且可应用于实体瘤。 过继细胞免疫疗法(adoptive cellular immunotherapy,ACI或AIT)，是指向肿瘤患者转输具有抗肿瘤活性的免疫细胞（特异性和非特异性的），直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞。 目前，国内已有8款免疫检查点抑制剂上市，包括4款国产PD-1，2款进口PD-1和2款进口的PD-L1。
通过对CAR结构设计，改变生产条件，或引入新的治疗方法，我们可能创造抗耗竭的工程化T细胞，从而进一步扩大CAR-T细胞的临床应用。 尽管迄今为止的结果仍然有限，但可能性是无穷的，突破可能即将到来。 如图4所示，肿瘤可以通过各种方式避免引起免疫应答，也可以逃避免疫应答。 自发性肿瘤缺乏突变产生的新的能引起T细胞免疫应答的肿瘤特异性抗原，甚至当肿瘤特异性抗原表达并被APC摄取和提呈时，如果不存在共刺激信号，APC倾向于耐受抗原特异性的初始T细胞。 但最近整个肿瘤基因组测序揭示肿瘤细胞可能需要产生多达10~15个独特的抗原肽的突变，才能被T细胞识别为“外来物质”。
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因此，越早免疫细胞治疗越好，肿瘤早期，或是辅助放化疗，都可提升自身免疫机能，来对抗癌症，也能有效预防癌细胞的扩散、复发与转移。 这也是，Georg Schett 教授团队使用CAR-T细胞疗法成功治疗的第二种自身免疫疾病。 此前，他们曾使用抗CD19 CAR-T细胞疗法成功治疗了多名系统性红斑狼疮患者。 的男性患者，在CAR-T细胞治疗后6个月，该患者从自身免疫疾病中完全康复了，而且无需使用免疫抑制药物。 在日本，由于细胞免疫疗法在法律上是被日本厚生劳动省（类似国内卫生部的单位）颁布的再生医疗法批准用于临床辅助治疗的，日本政府卫生部门对于免疫细胞治疗也积极支持，因此临床上出现了大量创新疗法及成功的案例。
支持这一观点的是，CTLA-4的单倍剂量不足，以及CTLA-4和PD-1/PD-L1的多态性与一些自身免疫性疾病相关（Lo et al., 2016）。 此外，个体的irAEs所导致的自身免疫疾病的偶尔发生表明，在某些情况下，个体的irAEs代表临床上无症状的自身免疫疾病或被正常免疫抑制机制控制的自身免疫疾病。 然而，在临床前模型中，ICB治疗没有导致严重性的自身免疫性病理（Leach et al., 1996; Rowshanravan et al., 2018）。 此外，在累及器官的病理学发现、其它临床发现、或与各自自身免疫现象相关的人口统计学因素中没有发现与自身免疫相关的irAEs的共同特征（June et al., 2017; Shah et al.，2020）。 此外，一些有明确自身免疫性疾病的患者可以从ICB治疗中获益而没有发生疾病恶化（Boland et al., 2020）。 随着肿瘤的发展，免疫逃逸机制可正向选择具有低免疫原性和抗原呈递中断的肿瘤亚克隆。
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医生可以通过这种方法为每个患者的肿瘤和不同类型的T细胞选择最合适的靶点进行工程改造，可以使治疗个体化，并为患者提供更大的缓解希望。 CAR-T，是Chimeric 细胞免疫疗法 Antigen Receptor T-Cell Therapy（嵌合抗原受体T细胞疗法）的简称，是一种比较新式的肿瘤免疫疗法。 它把病人自身免疫系统的T细胞提取出来，经过体外培养和改造，给这些T细胞装备上特殊分子，使它们能识别并攻击特定的癌细胞，再把改造过后的T细胞注射回病人身体，由这些T细胞针对癌细胞的免疫反应来消灭癌细胞。
⑤ 第五代CAR-T则是以基因编辑技术为基础，设计出了可以避免人体发生免疫排斥反应的基因，并且可以在体外制备异体T细胞，可根据实验和临床的进展随时提供给患者。 ② 第二代CAR-T在第一代CAR基础上引入了一个共刺激分子，体外杀伤能力更强，同时部分具有分化的能力，其中以靶向CD19的CAR极为瞩目，它在成人及儿童的急性淋巴细胞白血病中有显著的疗效，并于2017年FDA批准其上市用于临床治疗。 综上，BNT211临床试验结果初步证实，CLDN6 CAR-T细胞联合CAR-T的RNA疫苗（CARVac）在剂量探索阶段显示出良好的安全性，并显示出令人鼓舞的疗效。 MRNA疫苗（CARVac）可用于改善CAR-T细胞的抗肿瘤作用，为利用CAR-T细胞治疗难治性实体瘤提供了一种新的策略。 细胞免疫疗法 面对占比90%以上的实体瘤治疗领域，CAR-T疗法同样存在巨大的临床需求。 值得一提的是，在实体肿瘤方面如消化系统肿瘤领域CAR-T取得了一定的疗效，包括食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、胆管癌等。
细胞免疫疗法: 细胞免疫
比如免疫系统中最强大的细胞毒性T淋巴细胞 （Cytotoxic T lymphocyte，Tc或CTL），也被称为杀伤性T淋巴细胞，通过与癌细胞表面抗原标记物的结合来特异性的识别并消除癌细胞。 细胞免疫疗法 除了特异性识别外，其他免疫细胞如自然杀伤细胞（NK，Natural killer cell）和巨噬细胞（Macrophage）也可以非特异性的杀伤或吞噬癌细胞。 相比于手术、放疗和化疗这三大传统的抗癌治疗，细胞免疫疗法在精准性、有效性和安全性上更让人寄予厚望，从近些年在科研和临床上的迅猛发展来看，细胞免疫疗法极有可能迅速崛起成为抗癌疗法的第四大支柱。 目前已提出的一些潜在机制有助于解释一些患者在免疫检查点抑制剂治疗中遭受到的毒副作用。 这些可能的毒副作用机制并不相互排斥，不同的免疫相关毒副作用可能存在不同的机制。
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深度解读细胞免疫疗法 细胞免疫疗法 是一种与传统药物截然不同的癌症治疗方法。 在针对肿瘤的细胞免疫治疗中，扮演核心作用的是一种称为T细胞的免疫细胞。 对于健康的个人，T细胞就像一个“巡逻警察”，能够识别并杀死被感染或异常的细胞，这包括癌细胞。 2016年，美国3名复发/难治性ALL患者在JunoTherapeutics(巨诺)关于JCAR015的II期临床试验中死亡，促使美国FDA发布了有关细胞和基因疗法产品开发和审批流程的5项综合性法规。 此外，Kite 细胞免疫疗法 Pharma的KTE-C19(即2020年获批的Tecartus)和Cellectis的UCART123都出现过患者在治疗过程中死亡的事件。
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直到近10年前左右，我们开始考虑利用自身的免疫系统，毕竟癌细胞并不是长在真空里的。 传统医学习惯用外界药物来干预病源，这种模式难免形成了一种思维定式，而细胞治疗则是提供了一种全新的医疗思路，即以人体自身作为治疗的出发点，运用现代化的科学技术结合人类自身的抗疾病能力进行治疗，可谓是解铃还须系铃人。 1975年，科勒和米尔斯坦通过将培养的骨髓瘤细胞与来自免疫接种小鼠的正常B细胞融合而研发了产生抗体的方法。 在接受CAR-T细胞治疗后，该患者的健康状况得到了显著改善，肌肉、肺部和关节的炎症几乎完全消失了，肌肉力量和耐力也恢复了。 特别令人惊讶的是，在完全停止服用所有免疫抑制药物后，病情也没有再次发作。 在CAR-T细胞治疗后6个月，该患者已经从自身免疫疾病中完全康复了。